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《中国协和医科大学》 2001年
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青霉烯类抗生素法罗培南与酯型新化合物的合成及抗菌活性研究

韩红娜  
【摘要】:自从Woodward首次发现青霉烯类抗生素以来,此β-内酰胺类抗生素由于具有广谱抗菌活性,包括对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌,同时对各种β-内酰胺酶稳定而引起了人们广泛的关注。法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素。本品对需氧及厌氧革兰氏阳性菌,阴性菌均显示出广谱抗菌活性,尤其对包括葡萄球菌,肠球菌的需氧革兰阳性菌及拟杆菌属等厌氧菌的抗菌作用优于现有口服抗生素。对各种β-内酰胺酶稳定,耐药菌株少,对肾脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)稳定,因此可单独给药。与碳青霉烯类抗生素相比,本品安全性高,肾毒性及中枢神经毒性低,是新一类治疗感染症的首选药物。 以6-APA为原料,经14步反应合成了法罗培南。并对其中Wittig环化反应过程,分别考察了三种合成方法,根据环化反应碳烯机理,采用加入催化剂对苯二酚的方法,较高收率的得到了环化产物。在脱羟基保护基的反应中,考虑到青霉烯类化合物对酸,碱的敏感性,而设计考察了两种脱除羟基保护基的合成方法,最终用稀盐酸水溶液代替了冰乙酸四氢呋喃溶液,较高收率的得到了脱羟基保护基水解产物。 近年来,对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。因此研究开发抗MRSA(Methicillin-Resistant Straphylococcus Aureus)已成为人们普遍关注的问题。我们共设计合成了一系列共16个新的青霉烯类化合物。以羟乙酸为原料,经四步反应合成了侧链化合物硫基取代的羟乙酸,发生取代反应导入到经七步合成的单环氮杂环丁酮中,然后发生酰化,Wittig诱导环化,水解等五步反应合成关键中间体2-羟甲基青霉烯。通过Mitsunobu反应,合成一系列酯化产物,
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R914

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【参考文献】
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