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《中国协和医科大学》 2001年
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氯沙坦对博莱霉素导致的大鼠肺纤维化模型的干预作用及其可能机制

留永健  
【摘要】:博莱霉素(BLM)所致的肺纤维化(BPF)模型是最常用的研究特发性肺纤维化的动物模型。然而在BPF获得的结果往往与临床有很大的差异。由于BPF模型的肺纤维化都是开始自急性肺损伤和炎症反应,药物对BPF模型干预的成功往往可能是由于对肺损伤或炎症的抑制作用而不是抗纤维化作用。越来越多的研究表明血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)在器官纤维化过程中起着重要作用。我们实验室的前期研究表明Ang Ⅱ的一型受体AT1R的特异性拮抗剂氯沙坦能减轻BLM导致的大鼠肺纤维化。在本研究中,我们试图通过适当推迟治疗性干预的开始时间,观察氯沙坦的效果,进一步了解其对肺纤维化的作用。材料和方法 雄性Sprague-Dawley大鼠,SPF级,体重280±20g。通过气管内灌注BLM的方式复制模型,并同时通过胃管每日喂生理盐水(NS)或氯沙坦。动物分为四组:B组:气管BLM+胃管NS:L组:气管BLM+胃管氯沙坦;L2组:气管BLM后第一周喂NS,此后改为氯沙坦;N组:气管NS+胃管NS。分别于气管内灌注后第7、21、49天处死动物。观察肺部的病理改变,用苦味酸天狼猩红染色观察胶原沉积情况,并用酸水解法测定肺组织的羟脯氨酸对胶原进行定量。通过逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)对肺组织的TGF-β_1和TNF-α的mRNA进行半定量检测。另外,我们用MTT法观察了氯沙坦对人胚肺成纤维细胞株MRC-5及原代培养的大鼠肺成纤维细胞增殖的影响。结果 L组在第21、49天肺部炎症和羟脯氨酸含量均明显低于B组,但仍高于N组。L2组与B组比较没有统计学差别。B组第7天时肺组织TGF-β_1和TNF-α的mRNA表达明显升高;而早期给与氯沙坦能部分抑制肺组织TGF-β_1 mRNA的升高。氯沙坦对体外培养的肺成纤维细胞增殖没有影响。结论 在BPF模型中,早期用氯沙坦治疗能减轻肺纤维化。这种作用可能主要是通过对早期肺损伤或急性炎症的干预的结果。氯沙坦部分抑制了急性炎症期肺组织TGF-β_1 mRNA的表达升高,这可能是其作用机制之一。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R96

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