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杂合抗生素生技霉素和桔青霉68活性代谢产物的化学研究

姜威  
【摘要】:生技霉素(Shengjimycin)是由本所王以光教授等利用基因工程技术将4″-O-异戊酰转移酶基因克隆到螺旋霉素产生菌中而获得的杂合抗生素。对革兰氏阳性菌,部分阴性菌及厌氧菌有良好的抗菌作用,其体内活性优于临床上常用的红霉素和乙酰螺旋霉素。目前,生技霉素正在申报国家一类新药,其临床前药理实验已基本完成,正准备进入一期临床研究阶段。为符合新药申报的有关规定,本课题组开展了对生技霉素组分的化学研究工作,本论文第一部分针对生技霉素的部分小组分进行了分离和结构鉴定。 生技霉素粗品HPLC分析表明,生技霉素中的主要组分为4″-O-异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。其总含量已达55%,另有4″-O-乙酰、丙酰和丁酰等酰化螺旋霉素,4″-O-酰化螺旋霉素的总含量约为90%左右。此外还有少量未酰化的螺旋霉素和其它杂质。 采用连续逆流分配法,碱性硅胶柱层析,制备薄层层析和中压柱层析等分离方法,并以薄层层析和HPLC作为检测手段,从生技霉素粗品中分离得到了五个小组分A_0,B_0,B_2,B_3和C_2。其含量分别为0.5%,1.5%,3.3%,6.2%和2.6%,其中B_2为B_(2α)和B_(2β)两个异构体的混合物。经过UV,IR,SI-MS,FAB-MS,GC-MS,~1H-NMR,~(13)C-NMR,~1H-~1H COSY等光谱分析,确定了生技霉素A_0为普拉特霉素A_1,B。为4″-O-(3-甲基-2-丁烯酰)螺旋霉素Ⅱ,B_(2α)为4″-O-丁酰螺旋霉素Ⅱ,B_(2β)为4_-O-异丁酰螺旋霉素Ⅱ,B_3为4″-O-丙酰螺旋霉素Ⅲ,C_2为4軸-O-丙酰螺旋霉素Ⅱ。其中B_0(即4_-O-(3-甲基-2-丁烯酰)螺旋霉素Ⅱ)和B_(2β)(即4″-O-异丁酰螺旋霉素Ⅱ)为两个新的基因工程杂合抗生素。 本实验工作为生技霉素的新药报批及质量标准的制订提供了必要的实验数据。


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