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《中国协和医科大学》 1999年
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重组腺病毒Ad-AscyclinD1、Ad-Asmyc、Ad-RA538在肿瘤基因治疗中的有效性和安全性研究

张海增  
【摘要】:无限增殖、失去正常分化是恶性肿瘤细胞重要的生物学特征。肿瘤的发生、发展是一个多因素、多基因参与的复杂过程,而纠正其中单个基因的异常就可导致肿瘤细胞的增殖抑制和凋亡。c-myc、cyclin D1是重要的癌基因,在细胞周期调控中发挥重要作用,它们的过表达和异常在肿瘤中普遍存在。RA538是维甲酸特异诱导的基因片段,具有类似维甲酸的作用,可诱导肿瘤细胞终末分化,逆转其表型。 在我室构建了表达反义c-myc、反义cyclin D1、RA538的重组腺病毒Ad-Asmyc、Ad-Ascyclin D1、Ad-RA538的基础上,我们在本研究中重点研究了三种重组腺病毒的抗瘤效应及其体内外的安全性。 本研究获得以下主要结果: 1.三种重组腺病毒经293细胞繁殖、扩增、纯化后,滴度可达10~(10)-10~(11)pfu/ml; 2.Ad-Asmyc、Ad-Ascyclin D1感染人肝细胞癌细胞系BEL-7402、QSG-7701、人胚肺二倍体细胞2BS后,靶基因c-myc、cyclinD1的表达明显下调,说明腺病毒介导的反义片段可高效转导细胞,并有效抑制靶基因表达;Ad-RA538也介导了RA538在靶细胞内的高效转导和表达 3.Ad-Asmyc、Ad-AscyclinD1、Ad-RA538对两种人肝细胞癌细胞系具有明显的增殖抑制和诱导凋亡作用,而作为正常细胞的2BS细胞的生长并未受到影响,说明三种重组腺病毒的治疗作用具有肿瘤细胞特异性; 4.三种重组腺病毒经体外扩增试验表明无复制能力,也无复制能力被拯救的现象发生; 5.小鼠腹腔注射Ad-Asmyc、Ad-RA538后并无全身毒性症状发生,仅在注射远高于治疗剂量的重组腺病毒时肝内可见剂量依赖性的炎症反应。 以上结果表明Ad-Asmyc、Ad-AscyclinD1、Ad-RA538可特异抑制肿瘤细胞增殖,诱导其凋亡,具有明显的抑瘤效应,在肿瘤的治疗上具有潜在价值,而且安全性可获保证,可用于临床试验。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1999
【分类号】:R730.5

【参考文献】
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