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《中国协和医科大学》 2003年
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L-苏糖酸钙人体药代动力学研究及双稳定核素示踪技术测定真实钙吸收率

王洪允  
【摘要】:L-苏糖酸钙是以L-苏糖酸作为载体的一种新型钙剂,其研究开发的目的是用于骨质疏松的临床治疗和补钙。L-苏糖酸是维生素C的一种降解产物,一些临床前研究及文献报道显示,L-苏糖酸对成骨细胞的增殖和矿化表现出一定程度的药理活性,L-苏糖酸钙对骨质疏松的药理活性可能是L-苏糖酸和元素钙协同作用的结果。因此,将L-苏糖酸钙用于治疗骨质疏松,在研究其药理、药效作用时,不仅需要评价钙的吸收和利用,还应探索L-苏糖酸在人体内的变化规律,以期全面推动这种以骨质疏松和补钙为适应症的国产新药的深入研究。 本文建立了测定人血浆和尿中L-苏糖酸浓度的液相色谱—串联质谱法(HPLC-MS/MS),在国内外首次系统研究了该药的人体药代动力学过程,考察了该药的体内蓄积情况,以及食物对药物吸收的影响。 本文首次采用先进的双稳定核素示踪技术测定了L-苏糖酸钙在中国健康成年受试者体内的真实钙吸收率,探讨了该技术在我国人体钙吸收和代谢研究,以及钙剂生物利用度评价方面的重要意义。 本文采用电感耦合等离子体质谱技术(ICP-MS)分析给药前、后尿中微量元素的变化情况,初步考察了不同剂量L-苏糖酸钙对人体微量元素代谢平衡的影响,并进行了剂量一效应关系的研究。 一.建立测定人血浆、尿中L-苏糖酸浓度的HPLC-MS/MS法 本文首次建立了测定人血浆和尿中L-苏糖酸浓度的HPLC-MS/MS法,并进行了方法学考核。L-苏糖酸是维生素C的降解产物,由于维生素C在各种蔬菜、水果中广泛存在,人们在日常饮食中总要摄取一定量的维生素C,因此L-苏糖酸也就相当于一种内源性物质普遍存在于人的血浆和尿中。为了排除本底的干扰,根据血浆和尿液的基本成分,在方法的建立过程中,本文分别采用人血清白蛋白的生理盐水溶液和生理盐水(0.9%氯化钠)作为空白血浆和尿液的替代基质,配制血浆和尿液的定量标准曲线和质控样品。血浆和尿样经甲醇沉淀蛋白或者以水稀释处理后,以C_(18)色谱柱进行分离,然后采用HPLC-MS/MS在具有高度选择性的多反应离子监测(MRM)方式下,进行定量测定。该方法高效、快速、特异性强、生物样品的预处理非常简单,能在很短的时间内完成大批量生物样品的准确分析,大大提高了药代动力学研究的工作效率。方法学考核的各项结果均符合国家药品监督管理局(SDA)及本研究中心标准操作规程(SOP)的相关要求。 二.L-苏糖酸钙的人体药代动力学研究 本文在国内外首次系统进行了L-苏糖酸钙的人体药代动力学研究。试验分为单剂给药线性药代动力学研究和连续给药稳态药代动力学研究两个阶段。 12名中国健康成年男性受试者参加了L-苏糖酸钙单剂药代动力学研究。研究采用开放、随机、四周期口服给药的交叉实验设计,各个周期间隔7天的清洗期。在研究过
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R96

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【引证文献】
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【共引文献】
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【同被引文献】
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【二级参考文献】
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