收藏本站
《中国协和医科大学》 2005年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

海洋天然产物Et-743结构类似物的合成及抗肿瘤活性研究

王晔  
【摘要】: 本论文是关于海洋天然产物Et-743类似物的合成及抗肿瘤活性的研究。我们的研究分三个阶段进行:首先,在以前工作的基础上经过优化,建立一条简便有效的构建该类化合物核心结构—双四氢异喹啉五环骨架的合成路线并确立与目标分子立体构型一致的五个手性中心;第二,在此基础上对化合物的C-1位进行化学修饰,分别合成一系列酯类类似物和酰胺类似物;最后,对所合成的化合物进行抗肿瘤活性测试,并进行构效关系的研究,寻找和发现新的抗肿瘤药物先导化合物。本论文的工作正是围绕上述目标逐步进行的,基本内容概括如下: 1.五环骨架的构建及五个正确手性中心的确立: 1.1我们以L-多巴为起始原料,经过多步官能团保护和转化合成了基本结构单元8然后和苯丙氨酸衍生物9,通过缩合反应生成酰胺中间体10,经Swern氧化得到醛化合物11,然后再次利用分子内改良的Pictet-Spengler(P-S)反应一步构建c,d两环,得到五环骨架化合物12,最后,实现了21-位羰基向氰基的转化,得到了C-1位官能化的化合物14,化合物14不但具有和Et-743一致的五环骨架,而且分子中五个手性中心立体构型也与其完全相同:其中,3,位和13,位的手性中心由原料L-多巴带入,而1,位,11,位和21,位手性中心则通过不对称诱导而确立。但是在对化合物14的C-1位保护基进行脱除时,得到氰基脱除产物26。 1.2对不对称P-S反应进行了研究,以L-多巴甲酯为原料,与不同的醛在NaOAc/HOAc体系中,室温搅拌的反应条件下,通过1,3-不对称手性诱导,高产率、高选择性的合成了一系列1-取代-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯化合物,其主产物为1,3-顺式化合物3,也同时得到了部分1,3-反式化合物4,其中化合物3a和3b是我们合成Et-743结构类似物的一个重要结构片断。这部分共合成了22个化合物,其中18个新化合物。1.3在利用分子内P-S反应一步合成C,D两环,合成五环化合物12时,在不同的反应条件下,得到副产物25,经鉴定为1,2-二氢异喹啉化合物,并对其反应机理进行了探讨。 2.Et-743类似物的合成: 由于化合物14 C-1位的保护基没能脱除,所以我们决定调整合成路线,采用了先将化合物13的C-1位的保护基脱除,再将C-21位羰基还原氰基化的策略。对于苄基保护的羟基化合物13a,顺利得到化合物30,然后与不同的羧酸反应得到18个酯化合物33-50;对于苄氧羰基保护的氨基化合物13b,由于脱除保护基的化合物31在空气中不稳定,所以我们采取不经分离纯化,直接与羧酸反应得到酰胺化合物53-62,然后再分别对其C-21位的羰基进行还原氰基化,得到10个酰胺目标化合物63-72,另外,我们还对羟基转化为氨基的反应进行了探索。 3.Et-743类似物的抗肿瘤活性研究: 我们对28个目标化合物分三批进行了MTT筛选,选取了5—8种人实体肿瘤细胞株进行试验,结果表明,大部分化合物的活性其IC_(50)在10~(-6)M-10~(-7)M之间,部分化合物具有较好的活性,其IC_(50)达到10~(-9)M。对于酯类化合物和酰胺化合物,结果显示,酯类化合物的活性高于酰胺化合物;对于酯类化合物,芳香族化合物的活性高于脂肪族的,同时分子中含有共轭双键和部分杂环的化合物也具有较好的活性。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R914;R73-36

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 石建功,范晓;海洋抗肿瘤药物研究[J];中国海洋药物;1999年03期
2 王超杰,苏镜娱;海鞘中抗肿瘤活性物质的研究概况[J];有机化学;1997年06期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张颖,吴玉萍;HPV、HSV和CMV感染与宫颈癌的关系[J];癌变.畸变.突变;2005年02期
2 袁孝兵;大鼠胃癌前病变模型的研究进展[J];安徽中医学院学报;2004年05期
3 韩春;王爽;刘莉;姚开泰;;鼻咽癌细胞肝转移亚株的建立[J];南方医科大学学报;2006年05期
4 王丹青 ,林斌 ,孙冰梅;胸腹水鉴别诊断的实验探讨[J];临床医学;2003年04期
5 闫贵贞;郝敏;屈秦红;;宫颈病变中Cyclin E、CDK2的表达以及与HPV16感染关系的研究[J];中国妇产科临床杂志;2006年05期
6 万新祥,张鑫,刘强,黄小平,王顺年;皱瘤海鞘体外抗乙肝病毒作用的初步研究[J];第一军医大学分校学报;2002年02期
7 李伟锋,李伟明,王瑞,曾凡林,万新祥;皱瘤海鞘醇提物体外抗HBsAg和HBeAg的作用[J];第一军医大学分校学报;2005年01期
8 徐志彬;赵鹏;高扬;王士杰;吴明利;;HGF、c-met蛋白在家兔颊黏膜癌变过程中的表达[J];重庆医学;2013年14期
9 陈凡平,李小玲,余勇;影视电子阴道镜及Reid阴道镜评分诊断子宫颈病变的临床应用价值[J];海南医学;2005年10期
10 季宇彬,池文杰;海鞘中抗肿瘤活性物质的研究[J];哈尔滨商业大学学报(自然科学版);2005年01期
中国重要会议论文全文数据库 前2条
1 尚育红;蒿黎;李格林;范魁生;;得力生注射液联合化疗治疗晚期消化道肿瘤临床观察[A];2009年首届全国中西医肿瘤博士及中青年医师论坛论文集[C];2009年
2 何肇晴;程冬英;龚皓;程杰;徐朱俊;陈丹;李婧;汪锐;;FOLFOX4化疗方案联合得力生注射液治疗晚期胃癌的临床研究[A];2009年首届全国中西医肿瘤博士及中青年医师论坛论文集[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 周至品;皱瘤海鞘抗单纯疱疹病毒Ⅱ型活性及作用机制研究[D];南方医科大学;2011年
2 柯重伟;四环素调控系统控制白喉毒素-血管内皮生长因子融合基因治疗胃癌的基因研究[D];第二军医大学;2001年
3 张洪伟;胃癌组织内SP阳性神经纤维的分布及其意义[D];第四军医大学;2002年
4 范萍;肿瘤抗原负载的树突状细胞免疫过继治疗乳腺癌的研究[D];南京医科大学;2002年
5 王寅;5-脂氧合酶抑制剂对黑色素瘤细胞a375转移的抑制作用[D];第二军医大学;2002年
6 张国利;DAB_(389)-(GLy_4Ser)_2-EGF重组毒素的基因构建与表达纯化及其特异性细胞毒性研究[D];中国人民解放军军需大学;2002年
7 陶光实;B7修饰的U14细胞疫苗和HPV16E6/B7重组基因疫苗预防及治疗宫颈癌实验研究[D];中南大学;2003年
8 张立新;山东沿海几种海洋无脊椎动物生物活性物质的研究[D];中国科学院研究生院(海洋研究所);2003年
9 王晓季;天然环酯肽Obyanamide的全合成[D];天津大学;2004年
10 李岩;盐酸去氢骆驼蓬碱肝动脉栓塞明胶微球剂的研究[D];沈阳药科大学;2004年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 曹晓航;子宫颈癌前病变阴道镜下不同部位取材活检的对比研究[D];暨南大学;2011年
2 杨梦婕;GeXP-PCR技术多重检测食品转基因成分和HPV分型感染[D];暨南大学;2011年
3 张永强;败酱草总皂甙抗小鼠宫颈癌活性研究[D];西北农林科技大学;2011年
4 缪洪波;中子刀治疗系统的软件研制[D];浙江大学;2003年
5 林茂;海洋生物抗肿瘤活性物质组合筛选模型的建立与应用[D];华南热带农业大学;2002年
6 王济;肝郁脾虚因素对肿瘤生长和Th1/Th2细胞亚群平衡影响的研究[D];北京中医药大学;2003年
7 朱晓英;人舌鳞状细胞癌脊髓转移细胞系Ts的建立和生物学特性[D];中国人民解放军第四军医大学;2003年
8 高磊;红细胞生成素对小鼠乳腺癌细胞增殖的影响[D];青岛大学;2003年
9 曹静;2,3-吲哚醌抗癌活性研究[D];青岛大学;2004年
10 赵虎;人乳头瘤病毒检测及分型基因芯片制备的初步研究[D];郑州大学;2004年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 程杰飞,李榕,林国强;大亚湾产红贺复海鞘Herdmania momus化学成分的研究[J];有机化学;1995年04期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 梅树檀;;关于裂合酶定义的商榷[J];生理科学进展;1989年01期
2 晁建平;夏庆;任津岩;王福军;凌仰之;;布地奈德产品中杂质A的结构鉴定与合成[J];中国药物化学杂志;2006年02期
3 梁学军;;茶叶对N—亚硝基化合物合成的影响及抗肿瘤作用研究[J];茶叶;1992年02期
4 钱本余;;天然化合物的逆质谱法全合成[J];国外医药.植物药分册;1982年05期
5 钟振华;刘正午;;一个新药与两个男人的接力赛[J];中国处方药;2009年08期
6 宋圃菊;;中华猕猴桃汁中亚硝酸盐清除剂3-羟基-2-吡喃酮的鉴定[J];国外医学.卫生学分册;1986年05期
7 姚斌;周有骏;朱驹;吕加国;姜远英;陈军;李耀武;曹永兵;蒋庆锋;郑灿辉;;新型四氢萘类化合物合成及体外抗真菌活性研究[J];化学学报;2007年03期
8 李波;延长戴用时间角膜接触镜真菌污染一例[J];眼科研究;1990年01期
9 嵇汝运;具有抗高血压作用的喹嗪烷基胺[J];国外医学.药学分册;1980年01期
10 武兵元;;产黄青霉中性氨基酸的转运与青霉素的形成[J];国外医药.抗生素分册;1992年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 朱忠红;张昉;李辉;谢颂海;赵卿飞;李和兴;;Pd/MIL-101催化剂应用于水介质中吲哚化合物合成的研究[A];第十五届全国分子筛学术大会论文集[C];2009年
2 王巍;薛敏钊;龚斌;黄德音;;含腈基的三苯胺基二苯乙烯化合物合成及其电致发光性能研究[A];卤化银影像材料及其装备研讨会论文集[C];2000年
3 梁洪泽;王强;;卤代磷烯与零价钯氧化加成反应机理探讨[A];第七届全国磷化学化工暨第四届海峡化学生物学、生物技术与医药发展讨论会论文集[C];2006年
4 刘刚;杨松;宋宝安;胡德禹;金林红;薛伟;张素梅;;N-取代含氟苯环和杂环4-氨基喹唑啉类化合物合成与生物活性研究[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集[C];2005年
5 梁洪泽;王强;;磷烯取代基对与金属(M=Pd(0),Pt(0))氧化加成反应产物的影响[A];第七届全国磷化学化工暨第四届海峡化学生物学、生物技术与医药发展讨论会论文集[C];2006年
6 周跃飞;李恒;高文运;;萜类化合物MEP生物合成途径中DXS酶的制备和功能鉴定[A];中国植物学会七十五周年年会论文摘要汇编(1933-2008)[C];2008年
7 陈晓彤;向宇;童爱军;;苯胺水杨醛希夫碱:一系列颜色和形貌可控的新型聚集荧光增强化合物[A];第十届中国化学会分析化学年会暨第十届全国原子光谱学术会议论文摘要集[C];2009年
8 徐峰;杨定乔;;11H-茚酮[1,2-b]喹啉衍生物的合成[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集(下册)[C];2005年
9 楚文娟;樊耀亭;侯红卫;;以四核铜簇为基本构筑单元的链状化合物合成,结构和性质[A];中国化学会第27届学术年会第08分会场摘要集[C];2010年
10 李斌;林柄栋;刘长令;刘武成;;2-取代脲基-4,6-二氯嘧啶类化合物的合成及其杀菌活性[A];中国化工学会农药专业委员会第八届年会论文集[C];1996年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 李雪墨;本土CRO瞄准全球外包订单[N];中国医药报;2007年
2 李钟华;“十五”中国农药科技攻关大检阅[N];中国化工报;2006年
3 郭艾琳;阿斯利康1400万美元"联姻"药明康德[N];第一财经日报;2006年
4 记者 徐文营通讯员 袁海丽;生物医药产业公共服务平台在京启动[N];经济日报;2007年
5 廖沙 谢剑炜;Caco-2细胞模型助力新药研发[N];中国医药报;2005年
6 傅桦;阿斯利康挑战中国速度[N];第一财经日报;2006年
7 本报记者  沈玮;携手阿斯利康 本土药企杀入新药研发前端[N];21世纪经济报道;2006年
8 沈玮 杨颢;新药研发外包:距离创新药时期还有多远?[N];21世纪经济报道;2006年
9 石明山郑原驰;我国首次合成新型双功能螯合剂[N];中国化工报;2008年
10 记者  王玲;沈化院成果转化出120亿元产业规模[N];中国化工报;2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王婷婷;具有含氮杂环结构的新氰基丙烯酸酯类化合物的研究[D];南开大学;2010年
2 吴华;辣根素类化合物的合成及生物活性的研究[D];华中农业大学;2010年
3 黄亮亮;空旷骨架的亚磷酸镓(铟)化合物的合成及性质研究[D];吉林大学;2011年
4 刘辉;基于有机功能基团修饰的多孔金属有机框架化合物的合成及性能研究[D];华南理工大学;2011年
5 李晓莲;新型萘系氮杂环化合物合成及其生物活性研究[D];大连理工大学;2012年
6 胡纯琦;p53-MDM2结合抑制剂的设计、合成及生物学活性评价[D];浙江大学;2012年
7 尚若锋;截短侧耳素类衍生物的设计、合成与生物活性研究[D];中国农业科学院;2013年
8 谢如良;利用簇合效应和亚结构拼接法设计合成新农药先导分子的研究[D];中国农业科学院;2013年
9 章维华;新型香豆素类化合物的合成及其抑菌活性研究[D];南京农业大学;2010年
10 杨晓慧;利用木质素合成含氮杂环化合物及其生物活性研究[D];中国林业科学研究院;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王蕾;抑制Bcl-2蛋白的硫代噻唑烷酮类化合物的设计合成与活性研究[D];苏州大学;2010年
2 刘超;利用甾体皂甙元降解废弃物对麝香吡啶中间体等化合物的合成研究[D];上海师范大学;2011年
3 刘洪梅;脂肪酰基靛蓝类化合物的合成与性能研究[D];天津理工大学;2010年
4 李辉;香豆素类化合物的微波“一锅煮”合成、光谱及色谱研究[D];西安建筑科技大学;2010年
5 王飞艳;含氟苯基嘧啶脲类化合物的合成及初步生物活性研究[D];华中农业大学;2011年
6 卢秉泰;海洋天然产物Xyloketals及其衍生物的合成与抗氧化活性[D];中山大学;2010年
7 孔祥雪;基于苝化合物的荧光开关分子的设计和合成研究[D];山东师范大学;2012年
8 方线文;两类含氮芥基查尔酮类化合物的合成、抗肿瘤活性研究及查尔酮大环内酯的合成、表征[D];西北大学;2013年
9 权利娜;拟秋水仙碱化合物的合成与抗肿瘤活性研究[D];西北大学;2011年
10 张彦文;查尔酮类化合物的设计、合成与生物活性研究[D];天津医科大学;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026