收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究

陆颖  
【摘要】:过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)是核受体超家族的一员,存在三种亚型,PPARα,PPARγ和PPAR8,每种亚型有不同的组织分布和特定的作用。它们的配体结合区域有60-70%序列相似性,其功能是参与脂肪细胞分化、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、高血压、炎症及癌症的发生等过程。 PPARγ和PPARα双重激动剂可以降低机体胰岛素抵抗性和血甘油三酯水平,改善肝脏中不正常脂类代谢,是新一代的Ⅱ型糖尿病治疗药。 为了寻找具有自主知识产权的PPARγ和PPARα双重激动剂,本论文采用了基于PPAR结构的药物分子设计的方法,主要进行了以下工作: 1、根据受体结合部位和已有的PPAR激动剂的特征,概括出小分子化合物的生物药效团,配体分子以U形构象结合在PPAR受体腔内,分子的“头端”(head group)有形成两个氢键的原子或基团,能和PPAR的氨基酸残基形成氢键网络;分子的“中段”(linker)为一平坦的疏水性的片段;分子的“尾端”(tail group)为含有杂原子的疏水性的片段,体积和形状可容许较大的变换。 2、将基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合,构建PPAR激动剂的定向虚拟化合物库。根据必需的药效团和反应要求,选择了A、B、C三种模块分别对应分子的“头端”、“中段”和“尾端”,经Proiect Library程序自动将这三种模块分子连接为虚拟目标分子,得到含有两万多化合物的定向化合物库。 3、将定向库中的化合物分别与PPARγ和PPARα进行对接和虚拟筛选,从几何匹配情况和相互作用自由能进行分析,得到理论上结合较强的化合物,选取合适的化合物进行合成。共设计合成了三类化合物,甲基乙内酰脲类化合物(第1类),α-乙酰氨基丙酸类化合物(第Ⅱ类),α-烷氧丙酸类化合物(第Ⅲ类),期望从中找出具有双重激动活性的先导化合物。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 李雯;周游;刘宏民;尤启冬;;小分子钠通道阻滞剂镇痛构效关系的研究进展[J];药学学报;2009年02期
2 韩蓓;环奕;林紫云;李鹏;申竹芳;尹大力;黄海洪;;甘氨酰胺类DPP-IV抑制剂的设计、合成及体外活性研究[J];药学学报;2010年11期
3 刘永福;吴丽颖;刘秀洁;王玉玲;宋宏锐;;四氢喹啉类化合物的合成及其镇痛活性研究[J];中国药物化学杂志;2007年03期
4 汪瑾;张新迎;范学森;渠桂荣;;5-取代嘧啶核苷及其抗疱疹病毒活性[J];河南师范大学学报(自然科学版);2008年01期
5 王绍杰;晏菊芳;李海娟;周伟峰;牛新文;程卯生;;甲基喹啉酮乙酸类化合物的合成及其醛糖还原酶抑制活性[J];中国药物化学杂志;2009年01期
6 王欣;刘文俊;李刚;叶加;程铁明;李润涛;;双螺环哌嗪季铵盐类化合物的合成及镇痛活性研究[J];有机化学;2010年10期
7 王锦芝;何小英;郑锦鸿;;N-取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物的合成及其初步构效关系的研究[J];汕头大学医学院学报;2007年02期
8 顾鸣镝;彭师奇;郭雪清;蒋秀荣;蔡孟深;董淑云;张力;张越;唐朝枢;;聚精寡肽类似物的构效关系[J];Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences;1992年02期
9 唐灵芝;黄华永;张鲁勉;郑锦鸿;;4-羟基肉桂酸衍生物清除羟自由基活性的构效关系[J];汕头大学医学院学报;2007年01期
10 邹敏;卢俊瑞;辛春伟;鲍秀荣;朱姗姗;刘倩;李佳潼;邱建波;;1-(2-羟基苄基)-2-苯基肼类衍生物的合成、表征及抑菌活性研究[J];天津理工大学学报;2010年01期
11 张锐豪,姚斌,朱杰,王婧;7-取代-1-取代-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸化合物的合成及其抗菌活性[J];第二军医大学学报;2001年12期
12 杨丽梅;顾军;李建宇;代皓;李灵芝;;灯盏乙素衍生物的合成及抗大鼠心肌缺血活性研究[J];天津中医药;2010年03期
13 赵菲;金永生;吴秋业;;黄酮类化合物生物活性及其构效关系的研究进展[J];药学服务与研究;2010年05期
14 董飚;马涛;章天;周春梅;刘刚;王琳;陶佩珍;张兴权;;吡喃香豆素衍生物对HIV-1的抑制作用及其构效关系[J];药学学报;2011年01期
15 高建华,文广伶,张其楷;抗胆碱药3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基-乙氧基)奎宁环烷的立体化学和构效关系[J];药学学报;1990年12期
16 Kenneth A.Jacobson;陆涛;施欣忠;;腺苷受体的药理及构效关系[J];药学进展;1992年04期
17 张丽;徐文方;张杰;;吡咯烷类明胶酶抑制剂的合成及初步活性[J];中国药物化学杂志;2007年02期
18 梁广;田吉来;邵丽丽;杨树林;李校堃;;姜黄素的构效关系及以其为先导物的抗肿瘤化合物研究进展[J];化学通报;2008年02期
19 杨丽敏;钮因尧;朱亮;谢一凡;顾雅芳;崔永耀;陈红专;陆阳;;山莨菪碱的结构修饰与构效关系[J];中国药学杂志;2008年07期
20 陈来中;李乾斌;朱华伟;方浩;徐文方;;以氨肽酶N为靶点的N-取代-2,5-吡咯烷二酮类肽的设计合成及活性研究[J];中国药物化学杂志;2009年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘巍;李祎亮;石玉;周娜;徐为人;;黄酮类抗肿瘤先导化合物的研究[A];全国第十一届生化与分子药理学学术会议论文集[C];2009年
2 程刚英;倪广慧;张曼;赵娟;朱一婧;姜凤超;;新型整合素α_vβ_3受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性[A];2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集[C];2008年
3 许卉;刘生生;王振华;刘珂;姜永涛;;木香的倍半萜类化学成分及其肿瘤细胞毒活性研究[A];创新药物及新品种研究、开发学术研讨会论文集[C];2006年
4 王栋;樊慧;赵芸;吴世标;张振;胡应和;胡金锋;;利用天然产物为小分子探针开展脑衰老疾病的化学基因组学研究[A];中国化学会第26届学术年会化学生物分会场论文集[C];2008年
5 鲍红娟;唐亚林;徐筱杰;向俊峰;郑智慧;路新华;;二氢乳清酸脱氢酶抑制剂药效团模型的构建[A];中国化学会第27届学术年会第15分会场摘要集[C];2010年
6 吕清叶;杨波;庄林;陆君涛;;纳米Pt-Ru催化剂构效关系的模式识别[A];第十三次全国电化学会议论文摘要集(上集)[C];2005年
7 刘艾林;王海娣;李铭源;王一源;杜冠华;;天然黄酮类化合物抗流感病毒神经氨酸酶R构效关系研究[A];中国药理学会第九次全国会员代表大会暨全国药理学术会议论文集[C];2007年
8 张锁江;姚晓倩;刘晓敏;;离子液体的量化计算与分子模拟[A];第十届全国计算(机)化学学术会议论文摘要集[C];2009年
9 赵红兵;楼丽广;;新型2,4,5-取代嘧啶类化合物的抗肿瘤机制研究[A];2009医学前沿论坛暨第十一届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集[C];2009年
10 李斐;谢晴;李雪花;李娜;迟平;陈景文;王子健;;羟基多溴联苯醚甲状腺激素效应的构效关系研究[A];中国化学会第27届学术年会第02分会场摘要集[C];2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 陆颖;新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究[D];中国协和医科大学;2005年
2 冯君;新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究[D];中国协和医科大学;2004年
3 李刚月;含吡啶的氮、硫杂环化合物的合成及生物活性研究[D];大连理工大学;2006年
4 于红;基于脂肪酸合成酶FabH结构的抗菌药物的设计、合成与筛选[D];中国人民解放军军事医学科学院;2005年
5 张伟;钴盐与钴卟啉对过亚硝酸根硝化酪氨酸影响的研究[D];北京工业大学;2008年
6 朴日阳;环戊(己)二酮-1,2 Mannich碱衍生物的设计、合成及抗癌活性研究[D];沈阳药科大学;1997年
7 赵桂森;GSTπ抑制剂α,β-不饱和酮衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究[D];山东大学;2006年
8 季兴跃;芪类结构衍生物和戊二酰亚胺类化合物的合成、生物活性筛选及构效关系研究[D];北京协和医学院;2011年
9 孙汝淑;DCK简化结构类似物的合成及其HIV和VEGF抑制活性的探索[D];复旦大学;2008年
10 刘新军;设计、合成、表征分子探针用以研究2-酮戊二酸的信号作用和构效关系[D];武汉大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 剧仑;芳基哌嗪类α_1-受体拮抗剂的设计、合成及其构效关系的探讨[D];广州医学院;2009年
2 曾小耘;1-芥子酰基-4-苄基哌嗪类似物的合成及其体外体内药理活性的研究[D];汕头大学;2008年
3 吕凯;Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成及生物活性评价[D];河北医科大学;2009年
4 林婵;大黄酸抗癌作用分子机制的研究[D];西北大学;2008年
5 曲海杰;高热安定性碳氢燃料的结构设计[D];天津大学;2007年
6 薛鹏;一、缺氧诱导因子-1α抑制剂三白脂素-8结构简化物的设计与合成研究 二、天然产物(-)-Talaumidin和(-)-Galbelgin的全合成研究[D];中国协和医科大学;2009年
7 秦永其;新型含硫代酰胺及酯基的三唑类化合物的合成、表征及生物活性研究[D];青岛科技大学;2005年
8 孙先宇;喹啉并杂环类化合物的合成及其活性的研究[D];延边大学;2007年
9 孙华雨;烷基咪唑类离子液体的合成及其构效关系[D];兰州理工大学;2009年
10 何鑫;4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类衍生物的设计、合成与活性研究合成[D];天津理工大学;2008年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报特约撰稿人 董欢霁;“完全控制”哮喘不是梦[N];医药经济报;2006年
2 市第一人民医院呼吸科 陶玉坚;支气管哮喘的治疗目标与常用的治疗药物(2)[N];扬州日报;2006年
3 张永丽;哮喘治疗的误区[N];农村医药报(汉);2007年
4 魏开敏;护卫哮喘患儿的『圣斗士』[N];医药经济报;2006年
5 赵春平;秋季谨防哮喘发作[N];医药养生保健报;2007年
6 ;哮喘运动员更有希望“拿牌”?[N];健康报;2008年
7 本版编辑于乃森 北京大学第一医院呼吸科主任医师 迟春花;哮喘药疗效与患者基因型无关[N];健康报;2008年
8 王乐民;长效β2激动剂增加哮喘病人死亡风险[N];健康报;2006年
9 王乐民;长效β2激动剂哮喘增加哮喘病人死亡风险[N];大众卫生报;2006年
10 戴丹 谢颖;支气管哮喘的药物治疗[N];中国医药报;2008年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978