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《中国协和医科大学》 2004年
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以BMP-2为靶位促成骨细胞分化及以Cathepsin K为靶位抑制破骨细胞降解作用的两个新型抗骨质疏松药物筛选模型的研究

杨隽  
【摘要】:第一部分 骨质疏松(Osteoporosis)是一种全身性骨量显著减少的病症,易导致运动机能障碍及病理性骨折,极大地影响着人们的生活质量。据统计,世界范围内大约有1亿人遭受骨质疏松疾患的折磨。我国是世界上老年人口最多的国家,60岁以上的老人占我国人口总数的9.7%,随着我国老龄化进程的加快,其严重性也逐年升高。寻找有效的预防和治疗骨质疏松的药物及治疗方法已成为世界范围深入研究的课题。 骨形态形成蛋白BMP-2(Bone Morphogenetic Protein-2)能够增加成骨细胞分化标志酶碱性磷酸酶和骨钙蛋白等基因的表达,促进软骨和骨的形成。以一种旁分泌的形式在骨重建过程中协同刺激骨细胞分化,促进新骨形成及骨的层次化,在成骨细胞分化过程中起关键作用。本课题基于BMP-2作用机理的最新研究,以bmp-2启动子为作用靶点,应用基因工程、细胞工程等技术,建立了一个简便、准确、易于操作的筛选新模型,从大量天然产物中快捷地筛选能促进成骨细胞分化的先导化合物,以获得组织特异性更强的改善体内骨代谢平衡的治疗骨质疏松的新型药物。 据报道胆固醇合成抑制剂Statins类化合物具有促BMP-2表达上调的作用。并且,在成骨细胞内这一上调效应可以被甲羟戊酸(Mevalonic Acid,MVA)所阻断,说明Statins类对BMP-2的上调是通过胆固醇合成下游代谢产物的作用。受此启发,本课题将筛选Statins类药物的微生物模型即Statins对赭色掷孢酵母SO4(Sporobolomyces Salmonicolor,SO4)的抗菌作用及MVA对此活性的抵消作为筛选与Statins类有相似作用的抗骨质疏松药物的初筛指标。复筛用荧光素酶检测法筛选促BMP-2表达的阳性物质。应用此筛选方法已从3000株放线菌和真菌发
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R965.1

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