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新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究

冯君  
【摘要】: 2型糖尿病是一种代谢性疾病,对人体的危害仅次于癌症,其患者伴有胰岛素耐受,高血糖,高血脂等症状。临床治疗药物主要分三大类,即磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂。噻唑烷二酮类(TZD_S)胰岛素增敏剂及其作用靶点过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)的发现开辟了一条治疗2型糖尿病的新道路。目前已知PPAR分三种亚型PPARα,PPARγ和PPARδ。现已有三个PPARγ激动剂(曲格列酮,罗格列酮和吡格列酮)作为2型糖尿病治疗药物先后上市。但是临床应用显示它们在治疗糖尿病、降低血糖的同时,会导致肥胖、心血管疾病等副作用。研究得知降脂药物如氯贝特的作用机理是由于激动PPARα,而产生降低血脂和减少肥胖的作用。因此,新的研究策略是将PPARγ激动剂的胰岛素增敏活性、糖调节活性和PPARα的脂调节活性结合起来,这样能同时激动PPARγ和PPARα的分子应是产生较少副作用的新一代2型糖尿病的治疗药。 为了寻找更加安全有效的2型糖尿病的治疗药,本课题进行了以下几个方面的工作: 1.对已知的PPAR激动剂进行了构效关系(SAR)研究,并将基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合,构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)激动剂的虚拟化合物库。经分子对接和虚拟筛选,得到理论上结合较强的化合物,选取合适的构建模块,将其组合,并对所组合的化合物进行合成。共设计合成了六类化合物,噁唑酮类化合物(第Ⅰ类),哌嗪-2,5-二酮类化合物(第Ⅱ类),N-取代氨基酸类化合物(第Ⅲ类),α-烷氧丙酸类化合物(第Ⅳ类),丙二酸酯类化合物(第Ⅴ类),甲磺酰胺类化合物(第Ⅴ类),期望从中找出具降糖活性的先导化合物。 X=H,N R1=H,-C_2H_5 R2=-CH_2OH,-CH_2COOH R3=-CH_3,-C_2H_5,-iC_3H_7,-C_5H_9,-C_6H_(11),-C_6H_(5…) 2.本论文共合成化合物145个,新化合物90个,目标化合物85个,全部经~1HNMR和MS的确证,其中24个化合物经高分辨质谱验证。并选取目标化合物FJ-07-17进行X-单晶衍射分析,得到晶体结构的数据。 3.利用已建立的药理模型对所合成的化合物进行生物活性评价,并对构效关系做了定性分析。鉴定PPAR激动剂生物活性的方法主要分为两部分,即分别测定分子的结合活性和功能活性。对所合成的53个化合物测定了化合物与PPARγ的结合能力;对所合成的82个化合物在10~(-5)M测定了转染PPARγ基因的细胞水平上的转录激活实验;然后从中选取活性较好的24个化合物,在六个浓度测定了转染PPARα,PPARγ基因的细胞水平上的转录激活实验。实验结果显示:α-烷氧丙酸类化合物FJ-08-46的活性较好,可以此化合物为先导物进行结构改造,期望获得高效、低毒的2型糖尿病的治疗药。目前化合物FJ-08-46体内药效学评价正在进行中。 4.PPARγ激动剂有抑制肿瘤生长和预防治疗癌症的作用,对所合成目标化合物进行了体外MTT法和集落形成法抑制肿瘤细胞生长实验和体内肿瘤模型裸鼠的动物实验。实验结果显示化合物FJ-05-05对结肠癌HT-29模型裸鼠肿瘤有一定抑制作用,可根据此模型进行筛选,期望找到高效低毒的抗癌药物。


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