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《中国协和医科大学》 2005年
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碳青霉烯类抗生素比阿培南(Biapenem)与1,3,4-噁二唑型新化合物的合成及抗菌活性研究

石和鹏  
【摘要】:碳青霉烯类(Carbapenems)抗生素是二十世纪七十年代发展起来的具有全新结构的β-内酰胺类抗生素。其已成为当前治疗严重感染包括多重耐药菌感染的一类有效的抗菌药物。它的化学结构特点是青霉烷母核1位的硫被碳取代,在2、3位间具有双键,这种结构复合了青霉素五元环和头孢菌素共轭双键活化β-内酰胺的作用,使碳青霉烯类抗生素具有很强的抗菌活性和极广的抗菌谱,并对β-内酰胺酶稳定,因此十分引人注目。比阿培南(Biapenem)是2002年3月首次在日本上市的碳青霉烯类药物。作为第五个上市的碳青霉烯类抗生素,比阿培南是一个能单剂给药的1β-甲基碳青霉烯类抗生素,对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定,对包括革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌和需氧菌均有广泛的抗菌谱,抗菌作用强度与亚胺培南(Imipenem)等同或更优,因此它是一个高效、广谱、安全的抗生素。 本论文通过对比阿培南的合成方法的探索,以水合肼为起始原料经缩合,再经烯丙基化、脱保护、溴化、环合、硫代乙酰化、醇解、氧化、去甲酰化、环合、还原制得关键中间体6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-α][1,2,4]三唑内鎓氯化物,对10步反应进行了优化和改进。并对1β-甲基碳青霉烯双环母核与侧链连接及脱保护基进行详细研究,尝试了选用新的更加稳定的1β-甲基碳青霉烯双环母核继续反应,并取得了成功。同时进行了比阿培南关键中间体放大可行性研究,为比阿培南的国产化打下基础。 由于亚胺培南、美罗培南等上市的碳青霉烯类药物对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Straphylococcus aureus,MRSA)缺乏有效的抗菌活性。因此,我们致力于抗MRSA的碳青霉烯类衍生物的合成。通过合成侧链2-位(取代的苯基)-5-甲基巯基-1,3,4-噁二唑,并导入1-β甲基碳青霉烯双环母核,再脱去保护基,成功的合成了1,3,4-噁二唑碳青霉烯类新化合物27、34、41、48、55、62、69。并测定了新化合物的体外抗菌活性。 论文创新点在于: 1.优化和改进了比阿培南的合成工艺; 2.设计并合成了1,3,4-噁二唑碳青霉烯类新化合物27、34、41、48、55、62、69,并进行了体外抗菌活性的测定; 3.所测定的7个新化合物中62具有最接近对照药泰能、美洛培南及比阿培南的抗菌作用。 经过进一步的生物学性质的研究和结构改造,有望开发成为抗MRSA的新一代碳青霉烯类抗生素。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R914

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