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《中国协和医科大学》 2005年
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用BAC介导的转基因鼠研究人α与β珠蛋白基因簇的表达调控

沈伟  
【摘要】:人类珠蛋白基因家族分为α和β两个基因簇。位于第16号染色体短臂上的α-珠蛋白基因簇以5'-ζ-ψζ-ψα-α_2-α_1-θ-3'顺序排列,其中ζ为胚胎型功能基因,α为胎儿型和成年型功能基因,全长约40kb;位于第11号染色体短臂上的β-珠蛋白基因簇以5'-ε-~Gγ-~Aγ-ψβ-δ-β-3'顺序排列,其中ε为胚胎型功能基因,~Gγ和~Aγ为胎儿型功能基因,β为成年型功能基因,全长约50kb。 珠蛋白基因在个体发生中表现为依次表达,并具有高度的组织特异性和发育阶段特异性;两类珠蛋白基因的终产物间始终维持平衡。珠蛋白基因的转录受编码基因与其旁侧序列甲基化程度、顺式作用元件、细胞内反式作用因子和染色质结构的调节控制。β-珠蛋白基因座控制区(Locus Control Region,LCR)位于ε-基因上游,由四个红系特异性的DNase I高敏位点(HS)和一个非红系特异性的HS(功能有争议)组成,它们对于β-珠蛋白基因簇内各个珠蛋白基因在红系组织细胞中的高表达是必需的。α-珠蛋白基因簇上游亦存在类似的一系列高敏位点(Positive Control Element,PCE),参与调控α样珠蛋白基因的表达。 转基因动物是指以实验方法导入的外源基因在其染色体基因组中稳定整合并能遗传给后代的一类动物。利用转基因动物研究真核基因的表达调控可以在分子水平上设计实验,从四维时空观察转基因的整体效应。此外,利用转基因动物技术可以建立人类疾病相关基因的转基因动物模型,以探讨异常基因的表达调控规律。近年发展起来的建立在大肠杆菌F因子基础上的细菌人工染色体(Bacterial Artificial Chromosome,BAC)载体,可携带长达300kb以上的外源DNA片段,使人们得以利用包含完整基因簇的大片段DNA进行转基因动物研究,克服以往小片段重组体转基因实验中忽略基因间或调控元件之间相互作用的缺陷,从而研究大片段基因簇的表达调控规律。BAC载体的
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:Q75

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