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《中国协和医科大学》 2005年
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力达霉素诱导肿瘤细胞周期阻滞的分子机制及其信号传导通路研究

刘霞  
【摘要】:力达霉素(lidamycin,LDM),原名C-1027,烯二炔类(enediyne)抗生素家族成员之一,分离自我国的一株链霉菌(Streptomyces globisporus C-1027)。其分子由一个酸性的辅基蛋白和一个发色团结合而成,发色团是LDM的主要活性部分,起着直接断裂DNA的作用,而辅基蛋白的主要作用是保护发色团。以往研究表明,LDM具有高度的抗肿瘤活性,目前正进行临床Ⅰ期试验。作为DNA损伤剂,LDM可以诱导细胞周期阻滞、凋亡和裂亡。但是LDM诱导周期阻滞的作用机制及其信号传导通路到目前为止还未进行过详细研究。本研究的目的是阐明LDM诱导周期阻滞的分子机制及信号调节通路,从而为LDM的临床应用提供更深入的理论依据和治疗方案。 一、LDM诱导人乳腺癌细胞周期阻滞的作用 1.MTT法检测LDM对MCF-7细胞的增殖抑制作用与药物作用时间的关系。LDM分别作用2h、4h和24h后,撤去药液继续培养到48h,或LDM一直作用48h,结果显示不同的给药时间对IC50值无明显影响,分别为0.46±0.14nM、0.32±0.12nM、0.24±0.08nM和0.48±0.11nM,说明在48h之内LDM抑制MCF-7细胞生长的能力与药物暴露时间无关。 2.生长抑制实验结果表明LDM作用24h,再撤去药液继续培养3天,MCF-7和MCF-7/DOX细胞的生长被明显抑制,当浓度为0.1nM时,对两种细胞的生长抑制率分别为89.93±4.5%和89.77±3.9%(p>0.05),说明多药耐药细胞对LDM同样敏感。 3.流式细胞仪结果显示LDM对MCF-7细胞的周期调节作用与浓度有关。在0.01nM时,LDM诱导G1期阻滞;但在较高浓度时(0.1~1nM),LDM可同时诱导G1和G2/M期阻滞。而在MCF-7/DOX细胞中,LDM仅诱导G2/M期阻滞。 由于传统的PI染色,不能区分G2和M期,因此我们采用MPM-2/PI双参数染色法进一步分析LDM对MCF-7细胞周期的影响,结果表明LDM将MCF-7细胞阻滞在G2而不是M期。 4.1nM LDM可增加MCF-7细胞p53和p21的表达,并呈时间依赖性,而且
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R73-36

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