EGFR酪氨酸激酶结构域突变检测以及PTEN表达下调对EGFR抑制剂敏感性的影响

【摘要】：目的：针对EGFR的靶向治疗成为继手术、放疗和化疗后NSCLC治疗的又一重要手段，但EGFR特异性抑制剂gefitinib对NSCLC的有效率远低于EGFR在NSCLC中的表达率，并且有证据表明gefitinib疗效与肿瘤细胞的EGFR表达水平无关。NSCLC EGFR酪氨酸激酶结构域突变的发现揭示了肺癌对gefitinib敏感的分子机制，并为预测gefitinib疗效提供了极佳的预测指标。在Ⅱ期临床试验IDEAL1中，日本患者的有效率高于白种人，与此对应的是，日本NSCLC患者中EGFR酪氨酸激酶结构域的突变率高于美国NSCLC患者，提示EGFR突变存在人种间差异。gefitinib在中国NSCLC患者中同样有较高有效率，但目前尚无关于中国NSCLC中EGFR突变情况的报道。本研究旨在对EGFR在中国NSCLC患者中的突变情况进行分析，并进一步验证EGFR酪氨酸激酶结构域突变与gefitinib疗效间的相关性。方法：原发NSCLC组织标本取自76例中国患者，其中54例患者未接受gefitinib治疗，22例为gefitinib治疗的患者；所用的肿瘤标本均取自患者进行系统治疗前。用PCR方法对EGFR18～21外显子进行扩增，PCR产物直接测序，所有类型突变均经克隆测序进一步确证。结果：28例标本中检测到29个突变(不包括2种沉默突变)，包括15个缺失突变和14个错义突变。根据突变引起氨基酸序列的改变，突变分为8种：6种类型的缺失突变均位于19外显子，包括3种单纯的缺失突变(delE746-A750；delL747-P753insS；delE746-T751insA)，3种缺失突变合并错义突变(delL747-E749，A750P，T751I；delL747-A750，T751P；delL747-S752，P753Q)；另2种类型的突变为位于21外显子的L858R和L861Q。2种沉默(2361G＞A，Q787Q；2316C＞T，P772P)突变均位于20外显子。在gefitinib治疗的22例患者中，7例疗效为PR患者的肿瘤标本均有突变，8例疗效为PD的患者均无突变(P＜0.001)；7例SD的患者中3例突变，如果用疾病控制率(disease control rate，DCR，

【学位授予单位】：中国协和医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2005
【分类号】：R734.2

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1	张蕾,刘彤华,刘鸿瑞,高洁,顾长芳;PTEN/MMAC1/TEP1在肺癌中的丢失和失活[J];中华病理学杂志;2000年02期

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2	李新举;张伟;袁育康;;非小细胞肺癌血清及癌组织中EGFR蛋白定量检测[J];第四军医大学学报;2008年14期
3	黄华,江培洲,沈新明,姚开泰,周宇凤;变性高效液相色谱法筛选鼻咽癌相关基因单核苷酸多态性[J];第一军医大学学报;2002年07期
4	汪丽萍;裘毓雯;尹爱兰;马云燕;刘柯玲;熊丽;余艳红;钟梅;王辰;;应用变性高效液相色谱筛查颅内静脉系统血栓形成AT-Ⅲ基因突变及多态性[J];南方医科大学学报;2009年10期
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10	唐晓梅;陈彪;;变性高压液相色谱分析在中国家族性CADASIL患者基因筛查中的应用[J];神经损伤与功能重建;2008年03期

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1	张蕾;PTEN—第一个具磷酸酯酶活性的抑癌蛋白[J];国外医学(分子生物学分册);2000年01期

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1	张新勇;徐丽艳;汪惠;;EGFR基因突变及其预测酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌疗效的作用[J];中国肺癌杂志;2007年04期
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1	钟鸣;王洁;李乐;张允凯;李锦城;;β-连环素和T细胞因子4信号通路在成釉细胞瘤中的研究[A];中华口腔医学会第七届全国口腔病理学术会议论文摘要汇编[C];2006年
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1	记者　刘玉;家长会开到学生家门口[N];中国教育报;2005年
2	记者张德泽实习生李薇帆;应恢复强制婚检[N];重庆日报;2005年
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4	本报记者　刘美桢;以师为本，激活一池春水[N];福建日报;2006年
5	段珂;医学复合型人才将从这里走出[N];科技日报;2006年
6	本报记者　朱勤;大医精诚[N];辽宁日报;2006年
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9	记者　汪伟;医大“211工程”接受验收[N];天津日报;2006年
10	通讯员　武金梁记者　张璐实习生寇婧;60病种医保诊疗有范本[N];天津日报;2006年

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1	穆新林;EGFR酪氨酸激酶结构域突变检测以及PTEN表达下调对EGFR抑制剂敏感性的影响[D];中国协和医科大学;2005年
2	王勇;CK1α激酶通过磷酸化蛋白RIP影响TNF/NF-κB信号通路的转导[D];中国协和医科大学;2005年
3	刘宁波;非小细胞肺癌表皮生长因子受体分子影像构建及验证研究[D];天津医科大学;2009年
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5	李媛媛;食管癌相关基因1（ECRG1）基因功能与转录调控机制的研究[D];中国协和医科大学;2006年
6	张斌;MAB21L2基因的克隆及初步功能研究[D];中国协和医科大学;2002年
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8	钟文昭;中国NSCLC人群EGFR-TKI治疗预测因子及EGFR下游信号通路机制研究[D];中山大学;2007年
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