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《中国协和医科大学》 2005年
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EGFR酪氨酸激酶结构域突变检测以及PTEN表达下调对EGFR抑制剂敏感性的影响

穆新林  
【摘要】:目的:针对EGFR的靶向治疗成为继手术、放疗和化疗后NSCLC治疗的又一重要手段,但EGFR特异性抑制剂gefitinib对NSCLC的有效率远低于EGFR在NSCLC中的表达率,并且有证据表明gefitinib疗效与肿瘤细胞的EGFR表达水平无关。NSCLC EGFR酪氨酸激酶结构域突变的发现揭示了肺癌对gefitinib敏感的分子机制,并为预测gefitinib疗效提供了极佳的预测指标。在Ⅱ期临床试验IDEAL1中,日本患者的有效率高于白种人,与此对应的是,日本NSCLC患者中EGFR酪氨酸激酶结构域的突变率高于美国NSCLC患者,提示EGFR突变存在人种间差异。gefitinib在中国NSCLC患者中同样有较高有效率,但目前尚无关于中国NSCLC中EGFR突变情况的报道。本研究旨在对EGFR在中国NSCLC患者中的突变情况进行分析,并进一步验证EGFR酪氨酸激酶结构域突变与gefitinib疗效间的相关性。 方法:原发NSCLC组织标本取自76例中国患者,其中54例患者未接受gefitinib治疗,22例为gefitinib治疗的患者;所用的肿瘤标本均取自患者进行系统治疗前。用PCR方法对EGFR18~21外显子进行扩增,PCR产物直接测序,所有类型突变均经克隆测序进一步确证。 结果:28例标本中检测到29个突变(不包括2种沉默突变),包括15个缺失突变和14个错义突变。根据突变引起氨基酸序列的改变,突变分为8种:6种类型的缺失突变均位于19外显子,包括3种单纯的缺失突变(delE746-A750;delL747-P753insS;delE746-T751insA),3种缺失突变合并错义突变(delL747-E749,A750P,T751I;delL747-A750,T751P;delL747-S752,P753Q);另2种类型的突变为位于21外显子的L858R和L861Q。2种沉默(2361G>A,Q787Q;2316C>T,P772P)突变均位于20外显子。在gefitinib治疗的22例患者中,7例疗效为PR患者的肿瘤标本均有突变,8例疗效为PD的患者均无突变(P<0.001);7例SD的患者中3例突变,如果用疾病控制率(disease control rate,DCR,
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R734.2

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