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《中国协和医科大学》 2007年
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HCF-1和NSPc-1调控细胞周期的分子机制研究

岳继平  
【摘要】: 宿主细胞因子HCF-1(Host Cell Factor-1)是细胞增殖过程中必需的染色质相关蛋白,在细胞周期调控中发挥重要的作用。哺乳动物细胞中敲低该基因表达水平后,大部分细胞都会被阻滞在G1期,并且细胞的正常有丝分裂也会受到影响,出现多核现象(multi-nucleation)。Cdc42作为Rho GTPase家族蛋白中的重要成员,也具有类似的细胞周期调控作用。NSPc-1是2001年才被报道发现的PcG家族新成员,该基因存在于成人的所有组织中。前期研究工作发现,NSPc-1作为一个典型的PcG家族蛋白,具有核转录抑制因子的特性,并且NSPc-1对细胞G1-S期进程具有一定的促进作用。本论文对HCF-1和NSPc-1调控细胞周期的分子机制进行了研究。 采取RNA干扰的方法发现,敲低HCF-1后Cdc42的表达水平降低,但是敲低Cdc42的表达水平对HCF-1基本没有影响。这说明HCF-1具有促进Cdc42基因表达的作用。染色质免疫沉淀和DNA亲和层析实验都发现,HCF-1可以特异性结合于Cdc42基因启动子区(-1060~-644)区段。上述结果说明,HCF-1在转录水平调控Cdc42基因的表达。 HCF-1对Cdc42的表达调控作用也是与细胞周期的进程紧密相关的。HCF-1在S期达到表达高峰,Cdc42的表达高峰稍迟于HCF-1。并且,HCF-1在S期结合于Cdc42基因启动子的蛋白量也相应高于G1期和M期。这说明,HCF-1在S期的高表达造成HCF-1在Cdc42基因启动子区的结合量增加,从而促进了Cdc42的表达,因此Cdc42的表达高峰稍迟于HCF-1。 HCF-1对细胞G1-S期进程和有丝分裂具有重要的调控作用。HCF-1表达敲低后,细胞增殖减慢,BrdU掺入率降低,G1-S期进程出现阻滞,cylin A基因的表达降低,有丝分裂中期染色体在赤道板出现排列异常和多核现象。Cdc42表达敲低后细胞也出现了类似的表型。过表达Cdc42基因的组成活性突变体Cdc42F28L可以在一定程度上挽救HCF-1表达敲低导致的细胞G1-S期进程阻滞、cyclin A基因表达降低和多核现象发生的比率。上述结果说明,HCF-1对G1-S期进程和有丝分裂的调控作用是通过其下游靶基因Cdc42实现的。 实验中还检测了NSPc-1稳定过表达和稳定表达敲低的细胞系中7种主要CDKI分子的表达变化时发现,NSPc-1稳定过表达细胞中p21基因的表达水平出现降低,NSPc-1稳定表达敲低的细胞中p21基因的表达升高。这提示p21基因可能是NSPc-1的调控靶基因。 实验中还发现,NSPc-1结合于p21基因启动子区(-1357~-1063)区段,并依赖于其中-1203位的维甲酸受体反应元件(RARE)。p21基因具有抑制G1-S期进程的作用,因此这就可以初步解释NSPc-1促进细胞G1-S期进程的分子机制。 综上所述,宿主细胞因子HCF-1转录水平调控促进Cdc42基因的表达,并且HCF-1对G1-S期进程和有丝分裂的调控作用是通过其靶基因Cdc42介导的。多梳蛋白NSPc-1通过抑制p21基因的转录对G1-S期进程发挥的调控作用,并且NSPc-1对p21基因启动子区的调控作用依赖于上游—1203位的维甲酸受体反应元件(RARE)。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:Q25

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