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《中国协和医科大学》 2006年
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子宫内膜异位症人体组织学模型构建及内异症和非内异症患者子宫内膜粘附特点分析

阳艳军  
【摘要】: 子宫内膜异位症人体组织学模型构建及内异症和非内异症患者子宫内膜粘附特点分析 研究背景 子宫内膜异位症(Endometriosis,简称内异症)是育龄妇女的多发病。它所引起的痛经、下腹痛和不孕严重影响妇女的健康和生活质量。目前发病机制不清,治疗对策有限。 在内异症诸多的发病学说中,Sampson的经血逆流学说是主导理论,但其难以解释经血逆流现象中仅小部分形成内异症以及盆腹腔以外内异症的问题。新近的研究提示,造成这一现象的原因是内异症的在位内膜与正常人相比,具有诸如超微结构、基因、表达产物和机能状态的差异。 模型建立是研究内异症的重要手段。尽管已成功构建了多种内异症模型,但仍然存在一些不足,如细胞模型与人体生理状况有较大差别,不能反映人体各种细胞间相互影响的错综复杂的关系;动物模型的模拟程度一直为一些学者所批评,认为内异症是人类和非人类灵长类动物(包括猕猴和狒狒等)所特有的一种疾病,而大多数动物模型所选择的啮齿类动物和兔等无周期性月经,不发生子宫内膜异位症,用其构建内异症模型并不合理。而最理想的动物模型包括猕猴和狒狒等因其来源稀缺、价格昂贵,可行性受到了很大限制。 子宫内膜异位症人体组织学模型是近10年来出现的一种新型模型。其建模方法是用人子宫内膜组织体外分离成组织碎片后接种于腹膜组织间皮面共培养以探索子宫内膜异位症的发病机制。它的优点在于:①模拟程度高:它直接反映了人体子宫内膜与人体腹膜的相互作用,模拟内异症的早期发病过程;②可动态观察内异症患者在发病早期在位内膜与腹膜组织粘附、侵袭并形成新生血管的连续过程,得到直接组织学证据;③可比较分析内异症和非内异症患者在位内膜和腹膜的异同,为进一步探索病因提供途径;④资源丰富,可行性好。但是,迄今为止,关于此模型的研究均为定性研究,且各家培养条件不一,结果差异也较大;尚未有研究涉及到定量分析。 研究目的 1、探索子宫内膜组织培养条件及子宫内膜组织与腹膜组织粘附的培养条件。 2、分析子宫内膜与腹膜粘附的细胞学行为及分子生物学表现。 3、对比研究内异症和非内异症患者子宫内膜与腹膜的粘附特点。 研究方法 1、比观察气液面培养和培养基中培养对于子宫内膜组织及子宫内膜组织粘附腹膜的影响。 2、子宫内膜接种腹膜后在培养的不同时间点收集标本用光镜观察子宫内膜与腹膜粘附发生的时间,粘附部位的细胞学行为。 3、免疫组化和免疫荧光方法鉴别粘附部位各种细胞及ELISA检测培养基中sICAM-1、MMP-2和VEGF的分泌。 4、电镜观察内异症和非内异症患者的子宫内膜组织和腹膜组织的异同。 5、振荡试验、光镜和电镜观察内异症和非内异症患者的子宫内膜与腹膜自身及交叉接种后各组间粘附的异同。 6、进行内异症和非内异症患者的子宫内膜组织培养,ELISA检测培养基中sICAM-1的分泌规律。 结果 1、子宫内膜组织气液平面培养较培养基中培养组织结构维持好,离体培养时间长。 2、子宫内膜组织和腹膜组织在气液平面培养能较早发生粘附和侵袭。 3、子宫内膜组织可以通过腺体和基质细胞与腹膜间皮面粘附,粘附处大部分腹膜间皮层缺损,小部分能见到完整的间皮细胞层;离体培养时间延长,间皮层逐渐缺失。 4、子宫内膜组织接种腹膜组织离体培养3d后能观察到子宫内膜基质细胞明显侵袭腹膜间皮层;内异症患者子宫内膜发生侵袭可能要早于非内异症患者子宫内膜。 5、子宫内膜组织和子宫内膜组织接种腹膜组织的培养基中sICAM-1,MMP-2和VEGF均呈活性分泌;腹膜组织表达sICAM-1,基本不表达MMP-2和VEGF。 6、内异症患者子宫内膜组织和非内异症患者子宫内膜组织存在超微结构差异,前者表现更活跃的功能结构。 7、内异症和非内异症患者子宫内膜组织与腹膜组织离体培养后粘附情况差别不大。 8、内异症患者子宫内膜组织离体培养后分泌sICAM-1较非内异症患者明显增快。 结论 1、本课题探索了子宫内膜组织的培养技术,表明子宫内膜组织置于气液界面培养,组织存活状态较好;子宫内膜组织与腹膜组织共培养于气液平面,用滤膜维持腹膜的平整牵张状态,可以提高子宫内膜组织与腹膜的粘附成功率。 2、子宫内膜接种于腹膜离体培养后粘附发生时间很早,1小时即可形成牢固粘附。子宫内膜可以通过腺体和基质细胞介导与腹膜粘附,可以和间皮层完整或不完整的腹膜粘附,并发生侵袭;随培养时间延长,粘附处腹膜间皮层逐渐缺失。 3、子宫内膜接种于腹膜离体培养3天后能见到明显的侵袭发生,主要为基质细胞介导;内异症患者子宫内膜发生侵袭可能要早于非内异症患者。 4、内异症子宫内膜组织与非内异症内膜组织的超微结构有一定差异,前者有功能活跃的特点,再一次提示在位内膜在内异症发病中的重要作用。 5、粘附是子宫内膜组织与腹膜组织相互作用的第一步,或“早期事件”,在内异症和非内异症患者间差异不显著,但这种粘附的清除以及后面的侵袭,可能在内异症和非内异症患者有所不同。 6、腹膜间皮层的缺损可能是由于内异症患者盆腹腔存在更多的细胞因子作用的结果,并促成内异症的发生。 7、作为重要的细胞粘附因子ICAM-1,在内异症在位内膜表达低,而在剪碎离体培养后其sICAM-1分泌增快,说明内异症患者在位内膜在原位易于脱离粘附,而游离于盆腹腔时易于成功粘附,为内异症发生的重要机制之一。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R711.71

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