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《中国协和医科大学》 2007年
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丹宁酸对经戊二醛固定的牛颈静脉带瓣管道的改性研究

王德  
【摘要】: 背景:近年来,经戊二醛固定的牛颈静脉作为一种新型的带瓣管道逐渐用于右室流出道重建术,并获得较好的短、中期临床疗效。但该管道失功或衰败率依然偏高,主要原因有吻合口狭窄、管壁瘤样扩张、管壁组织钙化及血栓形成等。管道交联剂戊二醛的缺陷可能与此有关。若能有效弥补戊二醛的不足,可降低管道相关并发症,并由此提高其耐久性和使用寿命。本研究中,我们对戊二醛固定的牛颈静脉管道实施丹宁酸改性处理。 第一部分大鼠皮下埋植模型评价丹宁酸的抗钙化、抗炎和弹力纤维保护作用及其机理研究 目的:评价丹宁酸改性处理对戊二醛固定的牛颈静脉管道弹力纤维、钙化和炎症反应的影响,并初步探讨其作用机理。 方法:新鲜牛颈静脉血管壁材料分别经戊二醛(对照组)或戊二醛/丹宁酸(实验组)交联处理后,埋植于3周龄SD大鼠皮下,21天及60天后分批取出。取出的标本分三部分分别行下列检查:(1)钙及弹性蛋白含量测定;(2)组织学检查,包括HE染色、von Kossa染色、Masson三色染色以及van-Gieson染色分别观察管壁钙盐沉积、胶原纤维及弹力纤维降解情况;免疫组织化学法检测基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和TN-C表达;(3)逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法测定管壁MMP-9及TN-C的基因表达。 结果:在整个埋植过程中,戊二醛/丹宁酸组牛颈静脉管壁钙含量(第21天2.91±0.82 mg/g干重vs.35.03±9.58 mg/g干重,p<0.01;第60天:6.64±1.91 mg/g干重vs.111.56±19.80 mg/g干重,p<0.01)及弹性蛋白丢失量(残留纤维:第21天:112.9±12.8 mg/g干重vs.54.8±12.0 mg/g干重,p<0.01;第60天:97.6±9.8 mg/g干重vs.19.6±7.8 mg/g干重,p<0.01)均明显低于戊二醛组。同期组织学检查结果与此相一致。此外,在埋植第21天,戊二醛/丹宁酸组管壁炎性细胞浸润程度(p<0.05)和MMP-9、TN-C的mRNA表达量(p<0.05)均少于戊二醛组。 结论:丹宁酸改性处理有效降低戊二醛固定的牛颈静脉血管壁的钙化、炎症反应以及弹力纤维降解程度。其中,丹宁酸的抗钙化作用可能与其稳定弹力纤维、抗炎反应以及抑制MMP-9、TN-C表达等因素有关。 第二部分理化性质、血液相容性及生物相容性评价 目的:从材料理化性质、血液相容性及生物相容性三方面,评价丹宁酸改性处理对戊二醛固定的牛颈静脉管道的影响,为下一步的动物实验做准备。 方法:新鲜牛颈静脉血管壁材料分别经戊二醛(对照组)和戊二醛/丹宁酸(实验组)交联处理后,行以下评价:(1)理化性质方面:包括热收缩温度测定、抗胶原蛋白酶及抗弹性蛋白酶酶解能力测定、生物力学性能测定以及傅立叶变换红外线光谱法检查;(2)血液相容性方面:包括体外动态凝血实验、血小板黏附性能实验、D-二聚体测定和补体激活实验;(3)生物相容性方面:此部分只针对戊二醛/丹宁酸组牛颈静脉血管材料,按国家医用材料的要求制备该材料的浸提液,后者行细胞毒性试验、过敏试验、皮内刺激试验、原发性皮肤刺激试验、溶血试验、急性全身毒性试验以及热原试验等检测。 结果:与戊二醛组相比,戊二醛/丹宁酸组牛颈静脉血管壁材料理化性质及血液相容性有明显改变,表现为:(1)理化性质方面:①热收缩温度升高(88.83±0.16℃vs.90.77±1.26℃,p<0.01),②抗胶原纤维酶(被酶解组织含量:31.28±5.16%vs.8.55±4.54%,p<0.01)及抗弹性蛋白酶(被酶解组织含量:18.34±5.97%vs.4.83±2.16%,p<0.01)酶解性能增强;③血管壁最大拉伸强度和断裂伸长率增加;④丹宁酸结合到管壁组织中;(2)血液相容性方面:①抗凝血性能增强;②血小板黏附显著减轻;③D-二聚体含量各组均在正常范围内,丹宁酸处理前后无显著性差异(p>0.05);④补体激活实验中补体C3a水平降低(p<0.05)。此外,戊二醛/丹宁酸组血管材料生物相容性评价结果显示:①培养的L-929小鼠成纤维细胞经浸提液处理后形态良好,增殖旺盛,材料毒性评级为0~1;②无皮肤刺激反应和过敏反应,皮内刺激试验结果PⅡ(原发性刺激指数)为0.4,和阴性对照组无显著性差别;③全身毒性试验结果受试动物未出现毒性症状;④溶血试验溶血率为0.7%,符合国家标准(<5%);⑤热原试验:3只家兔体温升高均低于0.6℃/只,且升高总数低于1.4℃/3只。 结论:戊二醛固定的牛颈静脉管道经丹宁酸改性处理后,该材料的交联程度及弹力纤维稳定性提高,其血液相容性亦明显改善。此外,经此改性处理的牛颈静脉材料的生物相容性符合国家医用材料标准,可进行下一步大动物体内实验。 第三部分羊右心室流出道重建模型评价管道血流动力学性能和组织学改变 目的:此部分研究采用羊右心室流出道重建模型,从管道血流动力学表现和组织学改变等方面,评价丹宁酸改性处理对戊二醛固定的牛颈静脉带瓣管道的影响。 方法:新鲜牛颈静脉带瓣管道经戊二醛或戊二醛/丹宁酸法固定后,植入羊右心室流出道(戊二醛组3例,戊二醛/丹宁酸组5例),术中结扎羊自体主肺动脉。管道定于术后6月和12月取出。观察项目包括:(1)术中管道材料的手术操作性能;(2)手术结束时和取材时,行右心室—主肺动脉压差峰值测量和超声心动图检查;(3)取材后,肉眼和显微镜下观察管道组织学改变,并定量分析组织钙含量。 结果:戊二醛/丹宁酸组管道的手术可操作性强。术毕即刻,两组管道的血流动力学表现相似。每组各1只动物术后短期死于肺部并发症,其余动物均长期存活。术后6个月或12个月,戊二醛组动物的右心室—肺动脉最大压差显著升高,超声心动图检查显示该组管道有明显返流、呈轻—中度扩张;此外,该组管道内有血栓形成,组织学检测显示其管壁炎症反应、弹力纤维降解以及钙化明显。相反,在戊二醛/丹宁酸组,右心室—主肺动脉压差峰值维持正常,未见管道返流或扩张;而且,管道内未见血栓形成,其管壁组织结构保存完好,未见明显的组织学异常改变。 结论:本研究初步显示,丹宁酸改性处理不影响牛颈静脉管道的手术操行性能。丹宁酸改性处理不仅减轻戊二醛固定的牛颈静脉管道的血栓形成、炎症反应、弹力纤维降解以及钙化程度,而且可改善该管道在羊右室流出道部位的功能表现。
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