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《中国协和医科大学》 1997年
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中国红豆杉枝叶中紫杉烷类成分的化学研究及紫杉醇类似物母核的结构修饰

方唯硕  
【摘要】: 紫杉醇(paclitaxel)最初是从短叶红豆杉(也称太平洋紫杉)的树皮中分离出的抗肿瘤活性成分,是治疗转移性卵巢癌和乳腺癌的最好的药物之一。为了避免破坏有限的天然资源,人们利用红豆杉属植物中可再生的枝叶部分提取前体化合物10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ),然后用半合成的方法制备药用紫杉醇。因此,从红豆杉属植物中寻找新的前体化合物,用以合成新的紫杉醇类似物无疑是有意义的。另外,对已知的紫杉醇相关化合物进行结构修饰,也是开发新一代紫杉醇类药物的一条途径。 1.中国红豆杉枝叶中紫杉烷类成分的化学研究 中国红豆杉是我国特有的红豆杉品种,因此我们认为有必要对该植物的紫杉烷成分进行化学研究。该植物乙醇提取物的几个不同洗脱部分对三种肿瘤细胞株显示抗癌活性。在此基础上,我们从中提取、分离得到并鉴定了14个紫杉烷类成分,包括一类新的双环紫杉烷化合物,它们具有不同于迄今为止发现的任何一种紫杉烷的骨架类型。 从中国红豆杉枝叶中得到的新化合物有4个属于6/12环系的双环紫杉烷类成分,即中国紫杉三烯甲素(taxachitriene A)、中国紫杉三烯乙素(taxachitrieneB)、20-去乙酰中国紫杉三烯甲素和5-去乙酰中国紫杉三烯乙素。另一个新化合物是taxuchin B,这是一个属于abeo(15→1)骨架类型的紫杉烷,也是第一例具有氯原子的紫杉烷类成分。还有一个新化合物具有普通6/8/6骨架类型,即5-acetyltaxinine M。其余的紫杉烷类成分为已知化合物,即紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰三尖杉宁碱(10-deacetylcephalomannine)、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ、1β—hydroxy-7,9-dideacetylbaccatinⅠ、taxacin、taxinine M和taxagifine. 中国紫杉三烯甲素的结构是用光谱方法和化学反应确定的,其中包括用NOE差谱的方法推定其相对构型和优势构象。为了保证结构测定的正确,对可以结晶的中国紫杉三烯乙素用X衍射的方法测定了它的结构。此外,还归纳了中国紫杉三烯类化合物的光谱特征。中国紫杉三烯类化合物的发现极大地支持了有关紫杉烷类二萜化合物的生源合成假说。 2.紫杉醇类似物母核的结构修饰 利用一个已知的紫杉烷类化合物7-表-10-去乙酰紫杉醇作为起始物,对其母核上的C-10、C-14、C-2和C-7位进行了结构修饰。共合成50个目的物及中间体,其中42个为新化合物,并对其中数个化合物进行了药理筛选。在合成这些化合物的同时研究了紫杉烷的化学反应性。主要有以下几方面的内容: (1)考察了10β-OH和7α-OH的相对反应性,并由此得到一条高产率的半合成7-表紫杉醇的反应路线; (2)对7α-OH游离的底物中10β-OH进行三氟甲磺酸酯化的过程中,得到10-oxo重排产物。经研究10-oxo重排产物的生成与7α-OH的帮助有关,在△lO,¨,A12,博重排产物的还原反应中也发现了70r-OH的邻位基团效应; (3)对碱性条件下紫杉醇类似物的7-表差向异构化反应进行了仔细研究,并提出13α-OH是控制7-表差向异构化产物比例的重要因素; (4)经烯醇硅醚在14位引入了溴取代基。这是首次报道合成含溴的紫杉烷类化合物,也是除天然得到的14β—OH-10-deacetylbaccatinⅢ以外唯一的同时具有13,14位取代的紫杉醇类似物; (5)通过甲磺酸酯在C-2α位引人含氮取代基初获成功,并且发现了通过2α-甲磺酸酯生成2α-叠氮代物的不寻常取代情况应归因于1,2(β)-环氧化的baccatinⅢ类化合物中间体。 总之,通过“中国红豆杉枝叶中紫杉烷成分的研究及紫杉醇类似物母核的结构修饰”这一项目的研究,对了解天然的紫杉烷存在状况、紫杉烷的化学反应性以及研制新的紫杉醇类药物都提供了有用的信息。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:1997
【分类号】:R284

【参考文献】
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