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《中国协和医科大学》 2008年
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扩张型心肌病转基因小鼠模型的建立和心肌病修饰基因的筛选

冯娟  
【摘要】: 目的建立cTnT~(R141W)扩张型心肌病的转基因小鼠模型。 方法把cTnT~(R141W)基因插入α-MHC启动子下游,构建转基因表达载体,通过显微注射法建立cTnT~(R141W)转基因C57BL/6J小鼠。PCR鉴定cTnT~(R141W)转基因小鼠的基因表型,Realtime PCR检测基因的拷贝数,Northern blotting检测基因表达,组织学和电镜检测cTnT~(R141W)转基因小鼠心脏的病理改变。免疫组织化学检测突变的cTnT蛋白的定位。超声心动图检测cTnT~(R141W)转基因小鼠心脏的结构和功能。记录cTnT~(R141W)转基因小鼠的生存状况。逆转录PCR检测cTnT~(R141W)转基因小鼠的心脏肥大分子标志物。 结果建立了3个系的cTnT~(R141W)转基因小鼠。3个系的基因拷贝数分别是15、20和59拷贝。cTnT~(R141W)的表达水平是内源性cTnT的1.5倍~2.0倍。cTnT~(R141W)转基因小鼠心脏组织学检测显示,室壁变薄,心室扩张,间质纤维化。电镜检测显示肌纤维变细,部分溶解。免疫组织化学检测显示,突变的cTnT蛋白聚集在cTnT~(R141W)转基因小鼠心脏的肌小节中。M型超声心动图检测显示,左室收缩末期内径和左室舒张末期内径明显增加58.3%(p<0.01)和27.8%(p<0.01),左室收缩期容积和左室舒张期容积显著增加191.2%(p<0.01)和75.9%(p<0.01),射血分数和短轴缩短率分别降低39.9%(p<0.01)和45.4%(p<0.01)。从2月龄到8月龄,转基因小鼠左室收缩末期容积和左室舒张末期容积增加2倍左右,EF%降低36.7%,FS%降低39.7%。4月龄后转基因小鼠出现早期死亡,至8月龄早期死亡率达11.1%。心脏肥大的分子标记物检测显示Nppb表达增加29%,Actal增加4倍,而Atp2a2降低58%。 结论cTnT~(R141W)转基因小鼠的全心扩大,室壁变薄,心肌细胞肥大,间质纤维化以及心肌收缩力下降,和人类扩张型心肌病具有类似的病理表型。成功建立了cTnT~(R141W)扩张型心肌病转基因小鼠模型,为研究扩张型心肌病发病机制和药物研发提供了有价值的动物模型。 目的比较cTnT~(R92Q)和cTnT~(R141W)转基因小鼠,筛选肥厚型心肌病和扩张型心肌病的重要修饰基因。 方法M型超声心动图检测cTnT~(R92Q)和cTnT~(R141W)转基因小鼠心脏的结构和功能。病理检测心脏组织学。透射电镜检测心脏的超微结构。免疫组织化学检测突变的cTnT蛋白的定位。基因表达芯片分析cTnT~(R92Q)和cTnT~(R141W)转基因小鼠心脏的基因表达差异,RT-PCR验证基因芯片分析结果。 结果cTnT~(R92Q)转基因小鼠显示室壁增厚,心腔缩小,心肌细胞排列紊乱,间质纤维化,心肌纤维变粗;射血分数和短轴缩短率增加,左室容积显著下降。cTnT~(R141W)转基因小鼠显示室壁变薄,心室扩张,间质纤维化,心肌纤维变细,部分溶解;射血分数和短轴缩短率下降,左室容积显著增加。突变的cTnT蛋白在cTnT~(R92Q)和cTnT~(R141W)转基因小鼠心肌细胞的肌小节中分布不同。基因表达芯片分析显示1200个基因表现出不同的调控。RT-PCR验证30个表达改变的基因,包括肌小节蛋白基因,细胞骨架蛋白基因,钙调节相关蛋白基因,离子通道蛋白基因,细胞外基质基因,信号传导相关基因和未知基因等。 结论cTnT~(R92Q)和cTnT~(R141W)突变蛋白的表达导致小鼠HCM和DCM两种相反的病理表型。在相同的遗传背景下,通过全基因表达芯片发现多种基因在HCM和DCM心脏中有相反的表达调控。其中Gas5、Riok1、Ask1、Meox1、Ryk、Dkk3和Wif-1等细胞外因子或表面受体有可能是控制心肌细胞向相反方向分化的重要修饰基因,为进一步认识心脏生长发育和心肌病的发病机制提供线索。 目的探讨肝素结合类表皮生长因子对心脏的作用。 方法Western blotting检测野生型和DCM模型小鼠心脏中HB-EGF的表达,HE和Masson染色检测DCM模型小鼠心脏组织学,Realtime PCR检测DCM模型小鼠心脏Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达。显微注射法建立HB-EGF转基因C57BL/6J小鼠,PCR鉴定基因表型,Western blotting检测表达水平。病理检测HB-EGF转基因小鼠心脏的组织学,Realtime PCR检测HB-EGF转基因小鼠心脏Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达。原代培养C57BL/6J小鼠心肌成纤维细胞,重组人HB-EGF(10ng/mL)刺激心肌成纤维细胞后,BrdU免疫组织化学法检测心肌成纤维细胞的增殖,Realtime PCR检测Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达,Westernblot检测丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs),ERK1/2和JNK信号通路的变化。M型超声心动图检测HB-EGF转基因小鼠心脏的结构和功能。BrdU免疫组织化学法检测HB-EGF转基因小鼠心肌细胞的增殖。心肌细胞计数检测HB-EGF转基因小鼠心脏细胞总数。双相电泳检测HB-EGF转基因小鼠心脏中ERK1/2和JNK的磷酸化位点。重组人HB-EGF刺激H9c2(2-1)细胞,Western blot检测ERK1/2和JNK信号通路的变化。 结果野生型小鼠心脏HB-EGF的表达随月龄增加而逐渐降低,而DCM转基因小鼠心脏中HB-EGF随月龄增加病情加重而增加,并伴随有间质纤维化以及Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达增加(1.7倍和1.6倍)。用HB-EGF转基因小鼠研究HB-EGF的功能,发现HB-EGF可增加心脏间质纤维化,Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达(各1.8倍)。用重组人HB-EGF刺激原代培养心肌成纤维细胞,30 min即引起Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原表达显著增加,24h引起心肌成纤维细胞明显增殖,10 min即可引起ERK1/2,JNK磷酸化水平增加。同野生型心脏比较,HB-EGF转基因小鼠左室收缩末期内径比野生型增加11.5%,左室收缩末期容积增加28.4%。HB-EGF转基因小鼠心肌细胞增殖明显,心脏细胞总数增加。HB-EGF转基因小鼠心脏ERK1/2和JNK的磷酸化位点与野生型不同。用重组人HB-EGF刺激H9c2(2-1)细胞10 min即可引起ERK1/2和JNK磷酸化水平增加。 结论结果证实HB-EGF参与DCM的发生。HB-EGF促进间质纤维化及Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达,也促进心肌细胞增殖,导致心脏细胞总数增加。研究结果提示HB-EGF可能通过MAPKs信号通路发挥上述作用。 目的建立红色荧光转基因小鼠,为活体荧光影像系统建立重要的实验动物模型。 方法把DsRed-Express基因插入chickenβ-actin强启动子下游构建转基因载体,建立红色荧光转基因C57BL/6J小鼠。PCR鉴定红色荧光转基因小鼠的基因表型,活体荧光影像系统分析红色荧光转基因小鼠,荧光显微镜检测红色荧光转基因小鼠全身组织器官的病理改变。 结果建立了3个系的红色荧光转基因小鼠。活体荧光成像系统分析转基因小鼠呈现红色荧光。经荧光显微镜观察,DsRed-Express转基因小鼠的红色荧光蛋白在多个组织器官中才表达,尤其在胰腺、肝脏、肾脏和脾脏等器官表达量较高。结论DsRed-Express基因在转基因小鼠中系统性高表达,成功建立了红色荧光转基因小鼠。DsRed-Express转基因小鼠将成为活体荧光影像系统的重要实验动物模型。 目的建立神经组织特异表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠,为研究神经系统提供可以荧光示踪的工具动物。 方法把EGFP基因插入PDGF B-链启动子下游构建转基因载体,用显微注射的方法建立转基因C57BL/6J小鼠。PCR鉴定转基因小鼠的基因表型,对阳性转基因小鼠的脑组织进行矢状面冰冻切片,每两张连续切片为一组,共48组,分别进行HE染色,显微镜观察组织结构,荧光体视镜及荧光显微镜观察绿色荧光蛋白在神经组织的表达。 结果在8个首建品系中筛选出一个神经组织高表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠系。观察到绿色荧光蛋白在大脑皮层、海马、丘脑、小脑及脑干等部位表达。结论建立了稳定遗传的神经组织特异表达绿色荧光蛋白转基因小鼠品系,为研究神经系统生理及病理提供了可以荧光示踪的模型动物。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R-332;R542.2

【参考文献】
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【同被引文献】
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【二级参考文献】
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