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《中国协和医科大学》 2007年
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初发系统性红斑狼疮患者和动物模型CD4+CD25+调节性T细胞研究

张飚  
【摘要】: 背景和目的 SLE是复杂的自身免疫性疾病,特征是免疫复合物沉积在多种组织器官引起的免疫病理损伤。SLE自身免疫异常包括多克隆B细胞高反应性,多种自身抗体产生,淋巴细胞凋亡增加和IL-2分泌降低。其病因和发病机制仍不明确。 1995年Sakaguchi等首先报道在小鼠体内存在组成性表达IL-2Rα(CD25)的CD4+调节性T细胞亚群(CD4+CD25+Treg),目前大量研究证实其与多种器官特异性和系统性自身免疫病的发生密切相关。目前,有多篇文献报道了CD4+CD25+Treg在SLE发病中的作用,但结果存在一些差异,一个可能原因是SLE患者在入选研究前接受了各种不同治疗。 本研究的目的是通过对临床新确诊的未经任何治疗的初发SLE患者和SLE动物模型CD4+CD25+调节性T细胞数量和功能的研究,探讨CD4+CD25+调节性T细胞在SLE发病中的作用。 研究内容和方法 研究内容包含两方面,临床上新确诊的初发SLE患者研究和两种狼疮动物模型(NZBxNZW)F1和MRL/1pr小鼠研究。在临床病例研究方面,本研究选择了44例初发SLE患者,并根据SLE疾病活动指数记分(SLEDAI),分为活动组(SLEDAI≥10)24例,不活动组(SLEDAI≤5)20例,同时选择21例年龄和性别相匹配的健康自愿者做正常对照组,流式细胞仪检测SLE患者治疗前后外周血CD4+T细胞上CD25和Foxp3的表达情况,real-time RT-PCR定量分析SLE患者和正人外周血中Foxp3的表达,体外共培养实验检测SLE患者CD4+CD25+调节性T细胞的抑制功能,同时对CD4+T细胞中各亚群和多种临床表现的相关性进行分析。在动物模型研究方面,流式细胞仪分析检测(NZBXNZW)F1和MRL/1pr小鼠外周和中枢免疫器官CD4+CD25+T细胞数量变化情况,体外TCR刺激方法研究CD4+CD25+T细胞的无能和抑制功能。 研究结果 初发活动组SLE患者CD4+CD25+(3.95-13.04%)和CD4+CD25~(high)(0.04-1.34%)T细胞与不活动组(7.27-24.48%,P<0.01和0.14-3.07%,P<0.01)和正常对照组(5.84-14.84%,P<0.05)相比显著降低,而初发SLE患者CD4+CD25+T细胞抑制功能正常,活动组SLE患者激素和免疫抑制剂治疗后CD4+CD25~(high)T细胞恢复正常水平。而初发活动组和不活动组SLE患者CD4+Foxp3+T细胞(5.30-23.00%和7.46-17.38%)与正常对照组(2.51-12.94%)相比显著增高(P均<0.01),但初发活动组SLE患者CD4+CD25~(high)T细胞表达的Foxp3平均荧光强度(100.52-160.92)与正对照组(122.58-198.10)相比明显降低(P=0.012)。 初发活动组和不活动组SLE患者CD4+CD25+Foxp3+T细胞(1.91-6.75%和2.74-7.01%)与正常对照组(2.11-9.90%)相比无统计学差异(P=0.524和P=0.794),而初发活动组SLE患者CD4+CD25+Foxp3-T细胞(1.19-9.23%)与不活动组(3.73-8.27%,P=0.048)和正常对照组(2.67-11.26%,P=0.039)相比明显降低,并和SLEDAI和anti-dsDNA抗体滴度呈明显负相关(P=0.015和P=0.035)。初发SLE患者CD4+CD25-Foxp3+T细胞(2.97-10.94%)与正常对照组(1.01-3.62%)相比显著增高(P<0.01),并且和抗ds-DNA抗体滴度呈明显正相关(P=0.029),与CD4+CD25+Foxp3+T细胞相似,CD4+CD25-Foxp3+T细胞不表达或低表达CD127。激素和免疫抑制剂治疗后多数患者CD4+CD25+Foxp3-T细胞增高而CD4+CD25-Foxp3+T细胞降低,治疗对CD4+CD25+Foxp3+T细胞没有影响。 与正常对照组相比初发SLE患者CD4+CD45RO+T细胞显著增高(30.08-57.18%vs 22.59-46.29%,P=0.045),而CD4+CD45RA+T细胞显著降低(20.83-47.82%vs 34.90-60.29%,P=0.018)。并且活动组和不活动组SLE患者CD4+CD45RO+CD25+Foxp3+T细胞(2.16-7.51%和2.31-7.05%)与正常对照组(2.28-7.96%)相比无差异(P=0.961和P=0.742),但活动组和不活动组SLE患者CD4+CD45RO+CD25-Foxp3+T细胞(2.78-5.50%和2.85-5.10%)与正常对照组(1.12-3.17%)相比显著增高(P<0.001和P<0.001)。SLE患者外周血Foxp3mRNA表达较正常人增高(P=0.011)。初发SLE患者血浆IL-6浓度也显著高于正常对照(P=0.021),并且和SLEDAI呈明显正相关(P=0.003)。 (NZBXNZW)F1小鼠脾和淋巴结CD4+CD25+T细胞数量(10.65-13.76%和9.85-11.84%)与Balb/c小鼠(12.14-15.79%和11.40-14.39%)相比显著降低(P=0.016和P=0.01),而MRL/1pr,小鼠脾和淋巴结CD4+CD25+T细胞数量与Balb/c小鼠相比没有差异,但MRL/1pr小鼠脾和淋巴结CD4+CD25+T细胞CD69表达增高。并且(NZBXNZW)F1和MRL/1pr小鼠CD4+CD25+T细胞体外增殖和抑制功能与Balb/c小鼠相比无差异。与Balb/c小鼠相似,(NZBXNZW)F1脾和淋巴结CD4+CD25+T细胞高表达CD44和低表达CD62L,而MRL/1pr鼠淋巴结CD4+CD25+T细胞CD44表达降低并且CD62L表达增高。 结论 初发活动组SLE患者CD4+CD25~(high)T细胞降低,虽然初发活动组SLE患者CD4+Foxp3+细胞增高,但Foxp3在CD4+CD25~(high)T细胞上表达下调,初发活动组SLE患者CD4+细胞上Foxp3和CD25~(high)表达不一致。初发SLE患者CD4+CD25-Foxp3+T细胞增高,这些细胞可能是调节性T细胞,也可能是活化后的效应T细胞,有待深入研究。CD4+CD25+调节性T细胞数量在两种狼疮动物模型中的变化不一致,需联合应用多种SLE小鼠模型并结合临床上的研究结果来阐明CD4+CD25+T细胞在SLE发病和免疫调节异常中的作用。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R593.241

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