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抗生素标准物质的溯源性研究

刘书妤  
【摘要】: 抗生素标准物质是抗生素质量分析中使用的实物对照,是保证抗生素药品质量的关键,其量值必须准确可靠,即具有溯源性。虽然标准物质在标定过程中向国际基本单位的溯源是最终确定药品标准物质的量值和量值传递的基础,但现阶段国内抗生素标准物质并不能完全实现对每个化学对照品、生物标准品都直接溯源至国际单位,为实现溯源这一目标,我们针对抗生素标准物质研制过程中的定值和选材这两个重要环节,将核磁定量法应用到标准物质的定值中,探讨核磁定量方法的可行性;分析头孢菌素类抗生素标准物质原料的理化性质,建立头孢菌素类抗生素标准物质原料选择的指导原则。 在对抗生素标准物质的定值研究中,首先采用核磁定量法和质量平衡法两种不同原理的方法,对盐酸头孢唑兰基准物质进行标定,确定其量值,验证量值的准确性,归纳总结标准物质定值的一般方法。同时针对国产盐酸头孢哗兰比旋度普遍不在日本药典标准中间值的现象,对盐酸头孢唑兰比旋度测定方法的准确性进行分析,通过对比旋度测定中的两个影响因素(溶剂和样品纯度)的分析,发现日本药典的比旋度测定条件不能保证头孢唑兰以单一构型存在,因此改进了测定方法;通过圆二色谱、紫外光谱、质谱、液核联用、核磁碳谱等多种分析技术研究盐酸头孢唑兰变构现象,确定了盐酸头孢唑兰两种构型的结构。其次,采用核磁定量法对常见的大环内酯类抗生素标准物质进行定值,建立了大环内酯类抗生素核磁定量分析的一般方法,通过与质量平衡法的标定值和不确定度进行比较,证明核磁定量法定值结果准确可靠,可以作为质量平衡法标定的重要补充。第三,对不适合采用质量平衡法定值的红霉素和琥乙红霉素及部分纯度相对较低的十六元环大环内酯类抗生素进行核磁定量分析,通过与质量平衡法的测定结果及不确定度,或者与高效液相法(HPLC)的测定结果进行比较,进一步评价了核磁定量方法的适用性;虽然十六元环大环内酯类抗生素的不同核磁定量峰的响应因子不完全相同,但当选择适宜的定量峰,核磁定量法仍能得到准确的标定结果。核磁定量法为标准物质定的值提供了新的思路。 在对头孢菌素类抗生素标准物质的选材研究中,以头孢硫脒和头孢呋辛钠二个头孢菌素为例:(1)通过对不同工艺生产的头孢硫脒的外观、晶型,结晶水等方面的研究,发现头孢硫脒Ⅰ型结晶的热稳定性最好,对湿度和温度变化不敏感,因此其化学稳定性最好,据此确定了头孢硫脒标准物质原料选择的理化指标。在对不同晶型的头孢硫脒化学稳定性的研究中,对头孢硫脒降解过程中的杂质谱变化进行分析,寻找杂质的变化规律,确定杂质的来源和主要杂质的的结构,进而确定表征头孢硫脒对照品稳定性的信号杂质。(2)通过粉末X-射线衍射、扫描电镜、固体Na~(23)NMR等方法对不同来源的头孢呋辛钠晶体结构进行分析:发现不同厂家生产的头孢呋辛钠晶型相同,结晶度不同;头孢呋辛钠固体是头孢呋辛钠晶体和无定形粉末的混合物;通过分析头孢呋辛钠结晶度与其稳定性的关系,发现结晶度越高,稳定性越好。据此确定了头孢呋辛钠标准物质原料选择的理化指标。


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