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《中国协和医科大学》 2008年
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感染性休克所致急性肾损伤的临床和实验研究

杨荣利  
【摘要】: 目的 严重感染和感染性休克常导致急性肾损伤(AKI)的发生,AKI的发病率高,病情重,预后差。严重感染所致AKI的发生涉及到多种因素,血流动力学是其中一个重要环节。本研究通过临床、动物和基础实验,观察感染性休克时全身和肾脏的血流动力学和氧代谢变化特点,分析感染性休克时的血流动力学改变对AKI发病的影响,探讨血流动力学在严重感染所致AKI发病机制中的作用及从血流动力学角度如何预防和治疗严重感染所致AKI;并通过观察抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)对内毒素性休克时肾脏血流动力学和肾脏功能的影响,研究PARP在严重感染所致AKI发病中的作用,探索其新的治疗途径。 方法 本研究共分三部分,第一部分回顾性调查2001年1月~2008年6月间,北京协和医院ICU连续收治的放置肺动脉导管(PAC)的感染性休克患者,比较AKI不同分期的发病率和死亡率,进行生存分析和预后评价;并研究主要的血流动力学参数对急性肾损伤发病的影响。第二部分采用肺动脉导管及脉搏指示持续心排监测仪(PiCCO)对内毒素休克犬进行血流动力学监测:并以超声血流量计监测肾血流量(RBF)变化;对肾脏标本行HE染色观察组织细胞形态变化,DNA断裂的原位末端标记(TUNEL)法检测凋亡,及高效液相色谱法检测三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和磷酸肌酸(PCr)等能量物质的含量。研究全身及肾脏血流动力学对严重感染所致AKI发生的作用。第三部分对内毒素休克犬给予PARP的抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB,15mg/kg)干预后,观察血流动力学和肾功能的变化,并通过免疫组化和Western Blot检测肾脏组织中多聚(ADP-核糖)(PAR)的表达情况,探讨PARP在感染性休克所致AKI发病中的作用。 结果 临床研究结果:对158例感染性休克患者的回顾分析发现,AKI发病率为79.7%(126/158);其中1-3期的发病率分别为16.5%(26/158),16.5%(26/158)和46.8%(74/158);45.6%(72/158)的患者需要肾脏替代治疗。全组患者28天死亡率为59.5%(94/158);其中无AKI患者的死亡率为12.5%;AKI 1-3期及所有AKI患者的死亡率分别为38.5%、69.5%、83.8%及71.4%(p<0.05);OR值分别为4.38、15.75、36.17和17.50。血流动力学的主要参数MAP、CI均对AKI的发病有一定的影响。动物实验和基础实验结果:1、血流动力学及氧代谢变化:注射内毒素后,犬的平均动脉压(MAP)、全身血管阻力(SVR)、肾血管阻力(RVR)、2h时的尿量及肾的氧消耗和氧摄取率均出现明显下降(p<0.05),RBF无明显升高或降低(p>0.05);抑制PARP可使上述参数明显或部分改善。RBF与RVR(R~2=0.381,p=0.025)及SVR(R~2=0.336,p=0.038)均呈负相关;RBF与CO(R~2=0.630,p=0.001)呈正相关,而与MAP无明显相关性(R~2=0.009,p=0.758)。肾的GFR自身调节曲线出现右移。2、肾功能及代谢指标变化:内毒素注射后,血PH值、碱剩余(BE)、肌酐清除率(CCr)、尿渗透压、尿钠、钠的排泄分数(FENa)等指标均出现明显下降(p<0.05);血乳酸浓度(Lac)、血清肌酐(SCr)、尿的N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)等指标出现明显升高(p<0.05):抑制PARP可使上述指标明显或部分改善。相关分析显示CCr与MAP呈正相关(R~2=0.415,p=0.003)而与RBF无明显相关性(p>0.05);CCr与CO在低CO组相关(R~2=0.437,p=0.019),在高CO组不相关。肾脏的氧消耗与CCr呈正相关(R~2=0.390,p=0.003)。3、能量物质变化:在肾脏皮质,注射内毒素后NAD、ADP、ATP及PCr均有不同程度下降(p<0.05);在肾脏髓质,除ADP在注射LPS后有轻度下降外(p=0.034),其它能量物质均无明显改变(p>0.05)。抑制PARP可使NAD、ADP和ATP的含量明显回升(p<0.05),但对PCr的含量无影响(p>0.05)。4、组织细胞形态变化:HE染色镜下可见,内毒素注射后,肾脏皮质及皮髓交界处的肾小管细胞部分出现水肿,空泡变性,程度随时间加重;抑制PARP后可见明显改善;肾小球、髓质肾小管和集合管未见明显改变。5、凋亡检测结果:注射内毒素后,肾脏皮质及肾皮髓交界处的部分肾小管细胞呈现阳性表达,并且随着时间增加,阳性细胞数增多,在4h及6h的阳性细胞计数较对照组明显增多(p<0.01);抑制PARP组肾小管细胞阳性计数明显减少(p<0.01)。6、肾脏组织PAR表达情况:免疫组化显示注射内毒素后肾皮质及肾皮髓交界处的肾小管细胞核出现阳性表达,随着时间增加,阳性表达也增强(p<0.05)。WesternBlot显示在肾脏皮质,LPS4h及LPS6h组PAR表达的累积光密度较对照组明显升高,且分子量大于100kD的PAR表达增加更加明显(p<0.01)。在肾脏髓质,PAR无明显表达。抑制PARP可明显减少PAR的表达(p<0.05)。 结论 1、感染性休克所致AKI发生率高,死亡风险随分期增加而递增;2、感染性休克时肾脏可出现“压力灌注—流量灌注分离”现象;3、感染性休克早期,肾脏的自身调节出现障碍,这种障碍主要是肾脏的压力灌注改变引起的;4、感染性休克早期PARP过度活化参与了AKI的发病;抑制PARP过度活化可以减少感染性休克所致AKI的发生。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R459.7

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