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《中国协和医科大学》 2008年
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解整合素—金属蛋白酶12作为产前筛查标志物的初步研究

戚红  
【摘要】: 研究目的 (1)利用时间分辨法检测早孕期母体血清ADAM 12-S水平,初步评价ADAM 12在早孕期产前筛查应用价值。 (2)利用基因合成技术,合成全长ADAM12-S蛋白,为建立以全长ADAM12为抗原的检测试剂盒做基础。 研究方法 (1)选取2007年7月至2008年1月就诊于北京协和医院的早孕期(6-13~(+6)周)孕妇,留取其血清,应用时间分辨法检测ADAM 12-S水平;通过不同途径获得胎儿细胞进行培养并行染色体核型分析;分析不同妊娠结局与ADAM12水平的关系。 (2)应用采用Oligo基因合成方法合成全长ADAM12核酸序列并测序:应用原核载体质粒PET-30a构建ADAM12-S载体质粒,连接转化入大肠杆菌(BL21)进行蛋白表达;用western blot、质谱分析、特异性抗体检测进行蛋白鉴定。 结果 1.孕妇518例,血清标本664例。其中分娩年龄≥35岁者138名,占25.5%。双胎7例。 2.(1)518例孕妇中早孕期丢失者32例(胚胎停育27例、异位妊娠4例、瘢痕妊娠1例),中晚孕有2例因胎儿异常行中孕引产,早产14例,子痫前期2例,FGR2例,妊娠期糖尿病22例,前置胎盘5例(2)发现染色体异常13例,其中21—三体3例。 3.孕6—13周ADAM12的MoM值分别为14.63ng╱ml,35.08ng╱ml,88.9ng╱ml,186.51ng╱ml,370.62ng╱ml,537.71 ng╱ml,632.55ng/ml,769.42ng╱ml。血清ADAM12水平随孕周逐渐上升,且呈线性相关,r=0.992(P<0.01)。 4.非整倍体染色体异常、胚胎停育的平均MoM值分别为0.34、0.24,与正常妊娠(1.008)相比,差异有统计学意义,P<0.05。 5.非整倍体常染色体异常早孕期母体血清ADAM12水平的平均MOM值为0.29,较正常妊娠呈下降状态,P<0.05。3例DS早孕期母体血清ADAM12水平的MOM值分别为1.48、0.39、0.23,拟合对数曲线,MOM值随孕周呈上升趋势 6.早孕期母体血清ADAM12水平与胎儿体重相关性不明显,r=-0.15(P<0.05)。 7.前置胎盘早孕期母体血清ADAM12水平的平均MOM值为1.45,与正常妊娠比较,差异有统计学意义,P<0.05。妊娠糖尿病、早产的平均MOM值(1.03,0.73)与正常妊娠比较,差异无统计学意义,P>0.05。 8.合成全长ADAM12核酸序列经测序符合目的序列,表达蛋白分子量及质谱分析蛋白符合目的蛋白。 9.构建ADAM12-S载体质粒。 10.用特异性ADAM12抗体检测合成蛋白,但含量较低。 结论 1.早孕期母体血清ADAM12水平随孕周逐步上升。 2.早孕期母体血清ADAM12水平可用于非整倍体常染色体异常的筛查。 3.早孕期母体血清ADAM12水平可以预测胚胎停育、异位妊娠等早期妊娠丢失。 4.前置胎盘患者早孕期母体血清ADAM12水平有升高的趋势。 5.早孕期母体血清ADAM12水平与胎儿体重、与妊娠期糖尿病、早产相关性不明显。 6.ADAM12可作为产前筛查指标,但建议在孕9—12周应用。 7.采用Oligo基因合成方法核酸,可获得全长ADAM12-S核酸序列。 8.成功构建PET-30a-ADAM12-S质粒载体,并顺利转化至E col.细胞。 9.大肠杆菌表达系统可大量表达全长ADAM12-S,但可能影响ADAM12-S的修饰,与天然蛋白有差异。 10.更换表达系统如酵母表达系统是今后的选择。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R714.5

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