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新型疫苗佐剂氢氧化锌增强甲型肝炎抗原免疫效果的研究

陶里  
【摘要】: 锌是所有生物体必需的微量元素。人体的生长发育离不开锌,体内锌水平的高低会对神经、生殖和免疫系统产生影响。锌和机体免疫系统之间的关系尤为复杂,主要体现在以下四个方面:(1)每日锌的摄入与吸收的量取决于食物的组分、个体年龄和健康状况;(2)锌作为300多种具有生物活性的酶的辅助因子,能够间接影响免疫系统;(3)锌对淋巴细胞的产生、成熟和功能都能产生直接影响;(4)锌能够影响免疫促进剂的功能。 利用以上锌的特性,人们在某些疾病的治疗中采用了锌制剂辅助疗法,即在普通治疗的同时给予患者一定剂量的锌制剂,取得了良好的治疗效果。目前,已在感染性疾病、自身免疫病、疫苗接种等多项临床实验中观察到了锌的积极作用。 疫苗佐剂是当今疫苗研究开发的热点,理想疫苗佐剂需要具备安全、有效、靶向和经济的特点。当前,铝佐剂是唯一被批准用于人体的疫苗佐剂,它主要依靠储存库效应和免疫刺激效应两种机制,显著提高机体的免疫应答。但作为佐剂,它在安全性和靶向性方面还存在缺陷。而其他一些正在研究或已证实有佐剂作用的物质,由于安全性、有效性或经济方面问题,未能被批准用于人体。 氢氧化锌在等电点、水溶性等方面与氢氧化铝具有较高的相似性,而且制备工艺简单、成本低廉。为此,本研究将这种锌盐作为研究对象,经过反复实验,摸索出合适的反应物与反应条件,利用醋酸锌和氨水制备出颗粒细致均匀的氢氧化锌产物。 以灭活甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus,HAV)抗原组和HAV抗原+铝佐剂组为对照组,使用不同剂量的氢氧化锌与灭活HAV抗原混合免疫ICR小鼠,在免疫后的不同时间里通过ELISA法检测小鼠血清中抗—HAV IgG的滴度。实验结果显示,从第4周开始,各实验组都能产生抗-HAV抗体,且均于第8周达到峰值。其中1mg氢氧化锌组所取得的免疫效果最佳,28周之内其抗体滴度水平都显著高于HAV组(P<0.05),并能够在28周内维持在显著高的水平上,且除第8周外,该组小鼠产生的抗体滴度都高于铝佐剂组(P<0.05)。第12周之后,其它剂量组也都产生了显著高于HAV组的抗体水平。且在第4、24、28周时,大多数Zn佐剂组的抗体水平都高于铝佐剂组(P<0.05)。证明氢氧化锌具有显著的提高机体免疫应答的特性。 铝佐剂可能吸引嗜酸性细胞到注射部位,增加特异性抗原的水平和总IgE抗体,诱导IgE介导的变态反应,我们为了判断氢氧化锌的致敏性,采用取得最佳免疫效果的1mg氢氧化锌,与100μg卵清蛋白混合致敏BALB/c小鼠,另设铝佐剂+相同剂量卵清蛋白混合致敏组,比较两者产生的IgE水平,锌佐剂组在初次免疫后第8、14天IgE水平显著低于铝佐剂组(P<0.05)。 安全性试验表明,铝佐剂组的部分小鼠出现脱毛现象,脑组织病理结果显示小量胶质细胞聚集灶,提示有可能是铝佐剂对神经系统有损伤;而氢氧化锌佐剂组的肝、脑、肾病理结果均未见异常,提示氢氧化锌的安全性优于铝佐剂。 我们在国内外首次发现氢氧化锌具有高效刺激免疫应答、低致敏性和低毒性的佐剂特性,为新型疫苗佐剂的研究开发提供了新的思路。


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