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《中国协和医科大学》 2007年
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PARP1 Val762Ala多态性降低酶活性

王宵旰  
【摘要】: 多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs·EC 2.4.2.30)催化(ADP-核糖)单位从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD~+)转移到蛋白靶位,形成线状或分支状的(ADP-核糖)重复单位同聚体,即(ADP-核糖)多聚体(poly(ADP-ribose),PAR)[MeSH]。在被发现四十多年后,(ADP-核糖)多聚化被视为一种重要的翻译后修饰。人的PARPs组成一个有17个成员的大家族,它们由不同基因编码并有保守的催化结构域;其中多聚(ADP-核糖)聚合酶1(Poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1)是原型。 PARP1通过(ADP-核糖)多聚化修饰多种核蛋白,并在多种分子和细胞活动中起作用。PARP1的靶蛋白包括PARP1自身(体内主要靶点),核心组蛋白,连接组蛋白H1,和多种与PARP1作用的转录相关因子。PARP1密码子762内一常见单核苷酸多态性位点使催化结构域内一缬氨酸(Val)被丙氨酸(Ala)取代,而涉及癌症易感性。 为了研究该多态性对PARP1功能的影响,我们对PARP1-Ala762和PARP1-Val762进行了体外酶学分析。我们发现PARP1-Ala762自修饰活性为PARP1-Val762的57.2%;修饰组蛋白H1的活性为PARP1-Val762的61.9%。两者活性降低是一致的。3-AB抑制后,PARP1-Ala762修饰组蛋白H1的活性降低是一致的。动力学分析显示PARP1-Ala762修饰组蛋白H1的米氏常数Km升高为PARP1-Val762的1.2倍。这样,可以解释PARP1-Ala762酶活性的降低 PARP1第762氨基酸残基可能涉及与底物的结合。hPARP1催化结构域晶体结构表明第762氨基酸残基位于调节子域(PARP_Reg)中,对着活性部位口袋。Val变为Ala失去两个甲基,增大第762氨基酸残基与活性部位中最近的Gly888的距离。该空间变化可能使底物NAD~+与活性口袋的结合变松而降低酶对底物的亲和力,表现为Km增大,酶活性下降。 PARP1 Val762Ala多态性引起PARP1活性下降近40%,而该多态性在白种人和黄种人中是常见的,提示人群中PARP1的(ADP-核糖)多聚化水平是有差异的。该多态性与多种癌症患病风险增高相关,且呈等位基因剂量依赖的关联方式,这可能与PARP1(ADP-核糖)多聚化的水平下降和下降的程度有关。 数种PARP1抑制剂已进入临床试验。PARP1 Val762Ala多态性及相应的PARP1低活性应在临床试验和以后的治疗中被考虑到。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:Q55

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