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《中国协和医科大学》 2009年
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中药五味子成分的药代动力学及代谢研究

王宝莲  
【摘要】: 中医中药是我国人民与疾病长期斗争积累的宝贵财富,经千百年的临床验证,疗效肯定,在疾病治疗和保健方面具有独特的优势。随着人们医疗保健观念的转变和“回归自然”呼声的提高,中药的独特理论和药理作用引起国际的广泛关注和认同,掀起了中药研究的热潮。我国是中草药的故乡,应用历史悠久,资源丰富,在中医中药的研究中具有得天独厚的优势。但令人尴尬的是,我国对中草药的研究与日本、韩国、美国、西欧、港澳台等国家和地区相比却相对滞后。为改变这种局面,近年来国家制定了“中药现代化发展战略”,大力支持和促进我国中药研究快速发展,实现与国际接轨,实现中药的现代化。 中药药代动力学研究是中药现代化的重要组成部分。借助于动力学的理论和方法研究中草药,定量分析中药中各种化学成分的相互作用和变化,是中药现代化的重要途径,其研究结果对阐明和揭示中草药物质作用基础、作用机制及其科学内涵,设计及优选中草药给药方案,促进中药新药开发、剂型改进及质控具有重要的意义。 五味子是传统的滋补强壮药,同时具有显著的保肝降酶作用,临床疗效确切,目前已有多种五味子成分制剂用于临床。同其它中药类似,有关五味子的药理作用研究虽开展广泛,但涉及五味子的药代动力学研究相对较少。为进一步阐明五味子的体内药代动力学规律,为五味子的临床合理应用提供依据,同时积极探索中药药代动力学研究方法,本课题在已有研究基础上结合最近中药药代动力学研究涌现出的新特点和新趋势,对五味子开展了以下几方面的药代动力学探索研究:1.建立高效、快速、准确可靠的五味子四种有效木脂素成分体内分析方法,研究其在正常和病理状态下的药代动力学特征;2.病理状态下五味子多种成分的药代-药效动力学相关性;3.建立五味子提取物化学指纹图谱、微粒体温孵指纹图谱、体内药代和药效指纹图谱,并对其进行分析比较;4.应用体外肝微粒体温孵、PCR、Westernbiot、Caco-2细胞等方法和模型研究五味子成分与药物代谢酶/药物外排蛋白P-gp的相互作用;5.应用整体动物研究五味子成分与其它临床药物联合应用的药代动力学相互作用。 研究结果表明: 一、五味子提取物中四种木脂素的药代动力学及药效动力学研究 1.1本研究建立的生物样品中五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素四种木脂素的HPLC-MS定量分析方法专属性强、灵敏度高、操作简便,适用于四种五味子有效木脂素体内药代动力学研究。 1.2正常大鼠口服五味子醇提物后,五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素四种成分吸收较快,给药后0.25h四种木脂素的血药浓度均较高,达峰时间约为6-8h,体内平均滞留时间约为10h,四种成分中五味子醇甲AUC值最大,乙素最小。 1.3急性肝损伤大鼠口服五味子醇提物后,四种成分的血药浓度均高于正常对照组,C_(max)、AUC、T_(max)和MRT等参数均明显提高或延长,而CLz/F显著降低,提示四种木脂素在ALI大鼠中吸收增加,而代谢消除减慢,药代动力学出现明显改变。ALI大鼠体内参与四种成分代谢的肝脏CYP450同工酶活性降低是引起此改变的主要原因。 1.4肝损伤大鼠体内五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素四种有效成分的药代动力学与血清ALT水平随时间变化存在一定联系,体现五味子成分药代动力学(PK)与药效动力学(PD)的相关性。 二、五味子提取物指纹图谱研究 2.1应用HPLC-UV-MS分析方法初步获得五味子提取物化学指纹图谱、微粒体中温孵指纹图谱、体内药代和药效指纹图谱:五味子水提物化学指纹图谱中成分较少,含量较低,在微粒体温孵时较稳定,不易生成代谢产物;五味子醇提物化学指纹图谱成分较多且含量较高,在微粒体温孵可生成代谢产物;五味子醇提物化学指纹图谱中多种成分可进入体内药代和药效指纹中,是五味子成分多种药理作用物质作用基础的体现,同时为后续的五味子胃肠道代谢吸收、单一成分与提取物或复方中多成分作用差异等研究提供了有力信息;五味子醇提物体内药代和药效指纹中含有多种代谢产物,包含五味子成分作用机制和代谢转化信息。 2.2五味子醇提物化学、微粒体温孵、药代和药效四种指纹图谱中均含有五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素四种成分,且含量较高,提示醇提物中上述四种木脂素均较易吸收入体内,因此五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素可作为研究五味子醇提物或相关制剂“体内暴露”的“PK Marker”;四种木脂素在微粒体和体内均能找到2个基本一致的代谢物即7,8-dihydroxy-schizandrin和分子量为432的另一代谢物,二者可作为五味子醇提物或相关制剂的“DM Marker”。 三、五味子成分对肝脏药物代谢酶/药物外排蛋白P-gp的影响 3.1五味子醇提物多次给药(1.5g/Kg,qd×7d)对CYP2E1/3A酶活性、CYP2B/3A的mRNA和CYP2E1/3A蛋白表达具有一定的诱导作用,对CYP2C/2D酶活性具有一定抑制作用;此外,五味子醇提物(28-120μg/mL)在体外对CYP450同工酶有抑制作用。 3.2五味子水提物多次给药(1.5g/Kg,qd×7d)对CYP2E1活性、CYP2C/3A的mRNA和CYP2E1/3A的蛋白表达具有一定的诱导作用,对CYP2D酶活性和mRNA表达具有抑制作用;五味子水提物(100-500μg/mL)在体外对CYP450同工酶亦有抑制作用。 3.3 Caco-2细胞Transwell转运实验结果表明,五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素四种木脂素中,五味子甲素可能是P-gp的底物;五味子醇/水提物和四种木脂素成分对P-gp均有不同程度的抑制作用,其中五味子醇/水取物、五味子甲素和乙素抑制作用较强,五味子醇甲和酯甲的抑制作用较弱。 四、五味子成分与其它药物合用的药代动力学的相互作用 4.1五味子醇提物多次给药后,五味子醇甲、酯甲、甲素和乙素四种木脂素成分AUC和MRT均明显降低,体内代谢消除加快,说明五味子成分多次给药可通过诱导CYP450酶而加速自身木脂素类成分的体内代谢。 4.2五味子醇提物单次和多次给药对CYP2D均有较明显的抑制作用,而CYP2D是参与抗抑郁药舍曲林代谢的同工酶之一,因此对二者合用的药代动力学相互作用进行了研究。结果表明,五味子醇提物单次和多次给药对舍曲林体内代谢有抑制的趋势,但总体无明显影响,该结果可能与多个同工酶(CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4)参与舍曲林代谢有关。临床上五味子醇提物成分与经CYP2D代谢药物合用时仍需注意相互作用的潜在可能。 4.3氯唑沙宗是中枢性肌肉松弛剂,在体内主要经CYP2E1代谢,而五味子醇提物多次给药和体外实验表明对CYP2E1有显著诱导和抑制作用,因此在整体动物研究了二者药代动力学相互作用,结果表明,五味子醇提物单次给药对氯唑沙宗药代动力学无明显影响,而多次给药可在一定程度上诱导氯唑沙宗的代谢,提示五味子醇提物单次给药对CYP2E1的抑制作用在整体上表现不明显,多次给药可能通过诱导CYP2E1酶活和蛋白表达而加快氯唑沙宗的体内代谢。因此,当五味子醇提物成分与主要经CYP2E1代谢的药物长期合用时,应注意适当增加该药物给药量,以防止药效降低。 4.4新型免疫抑制剂他克莫司在体内多经肝脏CYP3A代谢,该药治疗窗较窄,临床应用时需作血药浓度监测。据报道,肝移植病人常将他克莫司和五味子制剂合用,而五味子醇提物对CYP3A有诱导/抑制作用,二者合用极可能发生相互作用,导致药效降低,发生器官排斥或不良反应。本研究结果表明,五味子醇提物单次和多次给药可明显升高他克莫司血药浓度(峰浓度升高约10倍,AUC升高7-12倍),增加不良反应发生率。为避免不良反应发生,两药合用时,应根据实际情况适当减少他克莫司给药量。此外,已知常用口服药物在体内大部分经CYP3A代谢,而CYP3A和P-gp具有明显的底物交叉性,因此当五味子制剂与相关药物合用时还应考虑药物代谢酶和转运蛋白联合作用的后果,尤其是毒副作用强,治疗窗窄的药物,综合分析和制定切实可行的给药方案。 综上所述,本文对中药五味子成分进行了较为系统的药物代谢和药代动力学研究,从药代动力学的角度为五味子的临床合理应用提供了可靠的实验数据,同时也为探索和丰富中药现代化过程中药代动力学研究方法提供了一定思路。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R285

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【引证文献】
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1 江冬英;灯盏花素药代动力学及指纹图谱研究[D];华中科技大学;2004年
2 房志刚;环孢素A-pH敏感性纳米粒的药代动力学研究[D];苏州大学;2010年
3 周崧;静脉注射重组抗HER2人源化单克隆抗体(Trastuzumab)在猕猴体内的药代动力学研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2004年
4 聂媛媛;微透析技术应用于钩藤碱的药代动力学研究[D];长春中医药大学;2010年
5 罗婵;高效液相色谱—荧光检测法研究阿德福韦前药药代动力学及组织分布[D];重庆医科大学;2010年
6 邱胜红;新靶向抗肿瘤候选化合物Z-GP-Dox的早期药代动力学研究[D];暨南大学;2011年
7 岳永波;磺胺间甲氧嘧啶注射液及其在猪体内的药代动力学研究[D];中国农业大学;2005年
8 董靖;硝唑尼特在Beagle犬体内的药代动力学研究[D];吉林大学;2011年
9 李秋莎;茶多酚在大鼠的多组分药代动力学和抗自由基药效动力学及其相关性研究[D];大连医科大学;2010年
10 闫晨霞;UGT与米格列奈药动学及ALDH2与硝酸酯类药效学关联性研究[D];山西医科大学;2010年
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