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《中国协和医科大学》 2009年
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尿酸与心血管疾病的关系及相关机制研究

方卫纲  
【摘要】:背景随着人类生活水平提高和膳食结构改变,高尿酸血症的患病率在世界范围内呈明显上升趋势。大量临床流行病学研究提示,人血清尿酸水平升高与心脑血管疾病或其危险因素密切相关,但血清尿酸水平升高/高尿酸血症是否为心脑血管疾病的独立危险因素还不十分清楚;血管内皮细胞功能损伤是发生心脑血管疾病或其危险因素(高血压、代谢综合征等)的重要早期环节,尿酸对血管内皮细胞功能的影响及机制亦多有争论。 目的通过流行病学调查研究人群中血清尿酸水平/高尿酸血症与心脑血管疾病之间的关系,并通过体外实验初步探索尿酸对血管内皮细胞功能的影响及其机制。 内容分为4个部分,第1部分是流行病学调查,第2~4部分是体外细胞实验:1)血清尿酸水平/高尿酸血症与心脑血管损伤在北京地区部分体检人群中的相关性研究;2)尿酸对人脐静脉内皮细胞增殖、活力和凋亡的影响;3)尿酸对人脐静脉内皮细胞内皮型一氧化氮合酶基因表达和功能的影响;4)尿酸对人脐静脉内皮细胞产生活性氧簇的影响。 方法1)2005年9~12月我们对北京地区部分体检人群进行了一次横断面调查,通过问卷、查体和血生化检查分别收集研究对象的人口学资料、生活习惯、既往病史、查体及血生化指标,以血清尿酸水平/高尿酸血症为预测变量,心脑血管损伤为结局变量,其他与血清尿酸水平/高尿酸血症和心脑血管损伤均有较密切联系的其他指标为混淆变量,通过建立多元Logistic回归数学模型对混淆变量进行调整,分析血清尿酸水平升高/高尿酸血症与心脑血管疾病是否独立相关;2)通过AnnexinV-FITC|PI双染法、CFDA-SE荧光探针和细胞ATP萤光素酶测定法初步了解尿酸对人脐静脉内皮细胞凋亡、增殖和活力的影响;3)通过RT-PCR、Real-Time PCR和Western Blotting测定内皮型一氧化氮合酶基因在mRNA水平和蛋白质水平的相对表达量,通过Griess反应测定脐静脉内皮细胞及其培养液中NO~.代谢产物的量,间接反映内皮型一氧化氮合酶合成NO~.的功能;4)通过H_2DCF-DA荧光探针测定人脐静脉内皮细胞生成活性氧簇的量,并通过比较尿酸对人脐静脉内皮细胞生成NO~.(血管内皮细胞功能的保护因素)和活性氧簇(血管内皮细胞功能的损伤因素)的作用,分析尿酸在体外环境中对血管内皮细胞功能的影响。 结果1)在流行病学研究中,简单的双变量分析发现女性人群中高尿酸血症者比血清尿酸正常者出现心脑血管损伤的比例显著升高,即使血清尿酸水平在正常范围内(按四分位计算),心脑血管损伤的比例也随血清尿酸水平上升而显著升高,而男性人群中高尿酸血症者虽比血清尿酸正常者出现心脑血管损伤的比例有所升高,但统计学上并无显著性差异,当血清尿酸水平在正常范围内(按四分位计算)时,心脑血管损伤的比例也未随血清尿酸水平上升而出现显著变化;通过多元Logistic回归数学模型对混淆变量进行调整后发现,女性人群中血清尿酸第2个和第4个四分位数(分别为3.6~4.1mg/dl和≥4.9mg/dl)比第1个四分位数(≤3.5mg/dl)出现心血管损伤(宽松定义)的比例显著升高(p<0.01),高尿酸血症者出现较重心血管损伤的风险比血清尿酸水平正常者高,但未达到统计学差异(p≈0.07),在男性人群中,多元Logistic回归数学模型对混淆变量调整前后的结果没有实质性差别;2)体外细胞实验发现,尿酸(0,5,10,20,30mg/dl)作用24h、48h和72h后,各组人脐静脉内皮细胞发生凋亡的比例没有显著差别,尿酸作用24h和48h对人脐静脉内皮细胞的增殖指数和总活力没有显著影响,而尿酸作用72h后人脐静脉内皮细胞的增殖指数和总活力随尿酸浓度升高呈显著下降趋势;3)各组人脐静脉内皮细胞内皮型一氧化氮合酶在mRNA水平和蛋白水平的相对表达量以及细胞培养液中NO~.代谢产物的量随尿酸浓度升高呈显著上升趋势;4)各组人脐静脉内皮细胞中活性氧簇的量随尿酸浓度升高呈显著下降趋势。 结论1)流行病学研究发现,女性高尿酸血症/血清尿酸水平升高可能与心血管疾病的风险升高独立相关,但未发现男性血清尿酸水平升高/高尿酸血症与心脑血管疾病的风险升高相关,这可能是由于年轻男性中血清尿酸水平较高掩盖了男性人群中血清尿酸水平升高/高尿酸血症与心脑血管疾病之间的联系;2)体外细胞实验发现,尿酸对人脐静脉内皮细胞的凋亡和活力没有显著影响,但尿酸作用72h对人脐静脉内皮细胞增殖有抑制作用,其意义未明;3)尿酸作用使人脐静脉内皮细胞中活性耦合状态的内皮型一氧化氮合酶增加,生成释放NO~.增加;4)尿酸作用没有使人脐静脉内皮细胞中解耦合状态的内皮型一氧化氮合酶增加,尿酸使人脐静脉内皮细胞生成活性氧簇减少。总之,人脐静脉内皮细胞在UA-ECM中培养24~72h,尿酸改善了人脐静脉内皮细胞的氧化应激状态,可能是血管内皮细胞功能的一个保护因素。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R54;R589

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