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中药复方小续命汤有效成分组在大鼠体内代谢研究

王亦琳  
【摘要】: 中药及其复方是中华民族的瑰宝,是我国研发自主创新性新药的重要源泉。中药复方药代动力学的研究有助于揭示复方药效的物质基础及作用机制,对中药用药理论和配伍机制的阐述具有重要意义。 中药复方“小续命汤”首载于《备急千金要方》(唐·孙思邈),主要用于治疗中风及中风后遗症,临床疗效显著,应用广泛。本论文应用现代分析技术分析鉴定了大鼠灌胃中药复方小续命汤后体内出现成分及其代谢物,并对其中的3种成分进行了药代动力学研究,为中药复方“小续命汤”物质作用基础及体内代谢特点的诠释提供了参考和依据。 本论文首先建立了高效液相-质谱联用法(HPLC-FTICRMS和HPLC/LTQ-MSn)对小续命汤有效成分组和总提物中的化学成分及大鼠灌胃小续命汤有效成分组和总提物后血浆、尿、粪和组织脏器中的成分及代谢物进行分析鉴定。色谱条件为:色谱柱:HYPERSIL C18 column (250×4.6 mm,5μm)。流动相:乙腈(A):0.4%冰醋酸水溶液(B)梯度洗脱。柱温:30℃;流速:0.8 mL/min.质谱条件为:ESI离子源,采用正离子检测模式;扫描范围(m/z):100-1500 u;喷雾电压:3.5 kV;毛细管温度:300℃;毛细管电压:40 V;鞘气流速:35 arb;辅助气流速:10 arb;扫尾气流速:5 arb;Tube lens:120 V;进入质谱仪前进行分流,分流比为3:1。 在小续命汤有效成分组和总提物中均检测出14种成分,且完全相同,分别为8种黄酮类成分(黄芩苷,甘草素,千层纸素A苷,汉黄芩苷,黄芩素,汉黄芩素,白杨素和千层纸素A),3种色原酮类成分(升麻苷、升麻素和5-O-甲基维斯阿米醇苷),2种三萜类成分(甘草酸和甘草次酸)和1种单萜类成分(芍药苷)。在大鼠灌胃小续命汤有效成分组的血浆中检测到11种成分,其中包括新发现的5-O-甲基维斯阿米醇,它是由5-O-甲基维斯阿米醇苷脱去一分子葡萄糖醛酸所形成的代谢物;在尿中检测到14种成分;在粪中检测到9种成分。在大鼠灌胃小续命汤总提物的血浆中检测到10种成分;在尿中检测到14种成分;在粪中检测到8种成分。分别灌胃小续命汤有效成分组及总提物在大鼠体内出现的成分基本相同,说明有效成分组与小续命汤复方能够吸收进入体内的主要药效成分种类差别不大。 对大鼠灌胃小续命汤有效成分组和总提物后各个成分的组织分布研究,结果如下:在分别灌胃小续命汤有效成分组及总提物的组织脏器中共检出了15种成分,且完全相同。大鼠灌胃小续命汤有效成分组及总提物后,组织分布的总体特征是相似的,但后者个别组织脏器中检出的成分要略微多于前者。同时,从检出成分在各个时间点的分布情况来看,总体上后者检出成分的分布要广于前者。另外,本论文探索性地采用主成分分析法对代谢物在大鼠体内各个靶器官的分布情况进行了研究。 本论文还建立了HPLC-MS/MS方法测定大鼠灌胃小续命汤有效成分组后甘草素、千层纸素A苷和汉黄芩苷在血浆中的浓度,并进行了三者的药代动力学研究。样品前处理采用固相萃取,内标物选用淫羊藿苷。色谱柱:Waters Symmetry C18 (100×2.1 mm,3.5μm);流动相:乙腈(A)-0.2%冰醋酸水溶液(B);洗脱程序:乙腈(A):0.2%冰醋酸水溶液(B)=30:70,恒度洗脱10 min;流速:0.3 mL/min;柱温:30℃;进样体积为10μL。检测器为带有ESI离子源的三重四极杆质谱检测器,采用MRM监测模式。甘草素、千层纸素A苷和汉黄芩苷在血浆中线性范围分别为2.55-2.04×103 ng/mL,1.88-1.50×103 ng/mL和2.50-2.00×103 ng/mL;标准曲线的线性良好,线性相关系数大于0.99。血浆中3种有效成分低、中、高4个浓度的方法回收率在92.6%至113.4%之间,最低定量浓度均低于2.55 ng/mL。血浆样品中3种被测物的日间和日内精密度RSD均小于9.4%。根据大鼠灌胃小续命汤有效成分组后千层纸素A苷、汉黄芩苷和甘草素的药时曲线特征,发现三者有相似之处,均在5 min和960 min出现双峰现象,提示这三种成分均可能存在肝肠循环和体内代谢转化现象。在体内的吸收情况,汉黄芩苷在大鼠体内浓度最高,而甘草素的浓度较低,相差了3个数量级。而在小续命汤有效成分组中,三种化合物的含量差别不大,说明机体对三种化合物的吸收存在明显的选择性。实验结果为更深入研究小续命汤有效成分组在大鼠体内的药代特性提供了科学数据。


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