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《中国协和医科大学》 2010年
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路对脂多糖所致急性肺损伤的影响

王岚  
【摘要】: 背景:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽,具有调节细胞的生存、增殖和凋亡等重要生理功能。目前越来越多的研究显示mTOR信号通路在炎症反应的起始和发展中也扮演了重要角色,但其在急性肺损伤(acute lung injury, ALI)中的作用尚不明确。 目的:建立气管内注射脂多糖(LPS)诱导小鼠急性肺损伤模型。明确ALI时mTOR活性的变化,应用雷帕霉素抑制mTOR活性,观察雷帕霉素对急性肺损伤的可能干预作用。 方法:应用单次气管内注入脂多糖(20mg/kg体重)的方法诱导小鼠急性肺损伤模型,并通过连续腹腔内注射雷帕霉素(Rapa,4mg/kg体重)5天来实现对小鼠ALI的干预。在气管内注射LPS 8小时后收集肺组织和灌洗液标本,通过观测小鼠的一般情况,肺部病理表现,肺泡灌洗液炎症细胞和炎症因子的表达,肺水肿的程度和ALI小鼠的生存预后等多项指标,来评价雷帕霉素对ALI的干预作用。 结果:肺组织中mTOR的下游蛋白pS6在LPS诱导的急性肺损伤模型中表达明显增强,而雷帕霉素的干预能够显著抑制pS6的过度活化。同时,雷帕霉素能够显著减少肺泡灌洗液中TNF-α(LPS vs LPS+Rapa:1672.74±193.73 vs 539.17±140.47pg/ml, P<0.01)和IL-6 (LPS+Rapa vs LPS:1672.74±193.73pg/ml, P<0.01)的表达水平;以及降低肺组织中IL-1β水平的上调(LPS vs LPS+Rapa:6394.20±904.59 vs 3196.08±487.46, pg/mg protein, P0.01),增加了ALI时MMP-9的水平(LPS vs LPS+Rapa:17.98±3.17 vs 37.86±19.00, pg/mg protein, P0.05)。但是,雷帕霉素不能改善ALI的严重程度。无论是中性粒细胞的浸润、还是肺水肿程度或病理的改变,雷帕霉素组和赋形剂组均无显著性差异。而且,雷帕霉素对ALI小鼠的生存预后也没有明显的干预作用。 结论:雷帕霉素能够抑制ALI时mTOR的过度活化,但对LPS诱导的ALI发生发展整个过程的干预作用甚微。本研究提示,单纯应用雷帕霉素抑制mTOR可能并不是ALI的潜在治疗方法。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R563.8

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