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《中国协和医科大学》 2009年
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白介素-6中和抗体及索拉菲尼对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的作用及其机制

李国  
【摘要】: [背景] 肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一组以肺循环阻力和肺动脉压力的持续性升高为特征的病理生理综合征;而动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是其常见类型,是严重的具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病。近年研究发现炎症和凋亡/增殖失衡在PAH发生发展中起重要作用。白介素-6(interleukin-6, IL-6)作为一种促炎症因子,可引起肺血管重构,促进PAH的进展。本研究拟利用野百合碱诱导的大鼠PAH模型,以IL-6中和抗体阻断IL-6的活性,来观察其在肺血管炎症反应和凋亡机制中的作用。 [目的] 1.观察IL-6中和抗体对野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导大鼠PAH的作用。 2.研究IL-6中和抗体对MCT诱导大鼠PAH肺动脉细胞凋亡影响及对肺动脉重构的作用。 [方法] 1.建立MCT诱导大鼠PAH模型后,腹腔注射一定剂量IL-6中和抗体进行干预。 2.观察各组大鼠一般情况,测定肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)、右室收缩压(Right ventricular systolic pressure, RVSP)等血流动力学指标,计算右室肥厚指数,评价镜下肺血管病理变化、测量肺动脉壁中膜厚度。 3.应用原位杂交和免疫组化技术,分别从mRNA和蛋白水平对不同凋亡蛋白进行定位和半定量分析。 [结果] 1.IL-6中和抗体可明显降低MCT诱导的大鼠PAH水平、减轻肺动脉中膜厚度和镜下病理改变。 2.IL-6中和抗体干预MCT诱导的PAH大鼠后,促进了肺动脉内皮细胞和少许平滑肌细胞的凋亡,其中以Fas-L和Caspase-3表达最明显。 [结论] IL-6中和抗体除阻断IL-6炎症机制外,还可能通过促进肺血管细胞凋亡来改善MCT诱导PAH大鼠的肺血管重构。 [背景] 近10余年来前列环素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等新型的降低肺动脉压药物开始在临床上应用,使部分PAH患者的预后和生活质量有了一定的改善,但因作用靶点单一、无法逆转肺血管重构,因此PAH死亡率仍居高不下。索拉菲尼是一种新型多靶点药物,可抑制酪氨酸激酶受体、丝/苏氨酸激酶受体及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PEGFR-等,发挥其抗增殖、抑制新生血管生成、促凋亡等作用。本研究拟通过野百合碱诱导PAH大鼠模型,观察索拉菲尼对已形成明显的PAH和肺血管重构的影响,并探讨其可能作用机制。 [目的] 观察索拉菲尼对野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导PAH大鼠的保护作用并探讨其可能作用机制。 [方法] 1.建立MCT诱导PAH大鼠模型,以索拉菲尼灌胃进行干预。 2.观察大鼠一般情况,测定mPAP、RVSP等血流动力学指标,计算RVHI,评价镜下肺血管病理变化,测量血管壁中膜厚度。 3.应用免疫组化技术,对不同凋亡蛋白进行定位和半定量分析。 [结果] 1.索拉菲尼明显降低MCT诱导PAH大鼠肺动脉压水平,减轻肺血管中膜厚度和镜下病理改变。 2.在索拉菲尼干预后,大鼠细胞凋亡主要发生于肺动脉内皮细胞和少许平滑肌细胞,以Bax、Fas和Caspase-3表达最明显。 [结论] 索拉菲尼对MCT诱导PAH大鼠的保护作用可能与其促凋亡、抑制增殖机制有关。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R543

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