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小檗碱类似物及N-(2-芳乙基)异喹啉类衍生物的设计、合成及活性研究

汪燕翔  
【摘要】: 我研究所首次发现,我国天然产物——小檗碱(BBR,结构式见图1)是一个作用机制与他汀类药物完全不同的新型降血脂药物,主要在转录后水平经ERK信号转导通路,上调肝细胞低密度脂蛋白受体(LDLR)的基因表达,进而发挥其降脂活性。近年来,我研究所还发现,BBR可以通过PKC通路激活InsR启动子增加InsR mRNA的转录,上调胰岛素受体(InsR)水平,进而发挥降血糖作用。另外,文献报道BBR显示降血糖作用是通过AMPK的磷酸化,激活AMPK通路。提示BBR具有治疗代谢综合征(MS)的潜力。本论文在前期工作基础上,以BBR为先导物,针对其A和D环取代侧链,通过全合成手段,继续开展结构修饰与优化,共合成了15个新BBR类似物。并通过对上调LDLR、InsR表达以及激活AMPK活性的评价,补充与完善此类衍生物上调LDLR、InsR表达,和激活AMPK活性的构效关系,并勾画出相应的构效关系总图。 为了进一步探索BBR多种药效作用的体内化学机制,本论文还合成了BBR的4个体内代谢产物M1-M4。活性研究结果表明:M1有较好的上调LDLR、InsR以及激活AMPK活性,却低于母体化合物BBR。但9-位中裸露出的羟基使通过制备前药提高BBR口服生物利用度成为可能,有望获得具有自主知识产权、良好药代动力学特性的治疗MS的候选物。 在BBR类似物的全合成过程中,我们意外发现了另外一类产物——N-(2-芳乙基)异喹啉类衍生物的生成。鉴于此类化合物的现有合成方法有限,结构种类不能多样化,活性尚未见文献报道,本论文深入探讨并阐述了这两类衍生物形成的化学反应机理,使所需要的目标化合物能够定向设计与合成。由此,我们发明了一种N-(2-芳乙基)异喹啉类衍生物的全新合成方法:即以乙二醛作为“二碳单位”,当A环3-位不存在活化基团(如甲氧基等),D环10-位有给电子取代基(如羟基等)时,即可生成N-(2-芳乙基)异喹啉类衍生物。与经典的的异喹啉合成方法相比,此方法操作简便,收率高,补充与完善了经典的异喹啉合成方法,丰富了此类化合物的结构类型。 总结了两类衍生物形成的化学机理:BBR类似物和N-(2-芳乙基)异喹啉类衍生物的C环形成均基于Friedel-Craft烷基化反应;而BBR类似物B环的形成则遵循Pictet-Spengler环化反应规则。据此,设计合成了63个N-(2-芳乙基)异喹啉衍生物验证了此反应机理的正确性。 针对所合成的N-(2-芳乙基)异喹啉衍生物进行了活性筛选,发现其具有较好的抑制清道夫受体CD36活性。初步构效关系分析表明:A环上的活化基团有利于活性的提高,钝化基团降低活性,3-位甲氧基取代对提高活性有利。14-位羟基取代活性降低,D环二取代活性高于单取代,10-位的邻对位定位基对活性贡献较大。其中化合物W9、W50、W56显示出较强的CD36拮抗活性,IC50分别为0.18、0.27和0.77 ug/mL。为进一步的研究提供了重要的物质基础。 对所合成的N-(2-芳乙基)异喹啉衍生物进行了肠道病毒COX-B3的活性筛选。得到了W18和W21两个候选化合物,其选择性指数(SI)分别为阳性对照药病毒唑(RBV)的4.5倍和2.6倍,推荐进入体内活性研究。 本论文共合成了179个化合物,其中目标产物81个,77为未见文献报道的新化合物,其结构经MS、1HNMR及IR等图谱确证无误。部分研究内容在Bioorg. Med. Chem.Lett. (2009)杂志上发表。


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