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旁分泌的Wingless和UPD/JAK/STAT信号通路控制果蝇中肠干细胞的自我更新

林国南  
【摘要】: 在成体果蝇中肠,多能的肠道干细胞(intestinal stem cell, ISC)通过持续的自我更新和产生能分化为肠上皮细胞(enterocyte, EC)或者肠内分泌细胞(enteroendocrine, ee)的子细胞来维持肠道系统的稳态[1-2]。ISC散在分布在由细胞外基质(extracellular matrix)组成的基底膜(basement membrane)上,没有和明显可见的特定细胞组成的niche相连。已经知道Notch信号通路的活性对于ISC的分化是必需的,Notch激活还促进成肠细胞(enteroblast, EB)向EC的分化[3]。但是ISC自我更新的分子机制和维持ISC干性的niche尚不清楚。本实验结果表明经典的Wnt和JAK/STAT信号通路共同控制ISC的自我更新。Wnt信号通路的配体Wingless (Wg)特异的在包裹肠道的肌肉细胞里表达,Wg从肌肉细胞中分泌出来,穿过基底膜到达ISC,激活ISC里经典的Wnt信号通路来调节ISC的自我更新。Wg功能缺失导致ISC增殖变慢并通过分化丢失。谱系标记分析显示Wg信号通路主要组分Frizzled、Dishevelled和Armadillo以细胞自主性的方式起作用,对ISC的自我更新是必需的。Wg信号通路过度激活产生更多的类似ISC的细胞和EB细胞。遗传学上位(epistasis)分析结果暗示Notch在Wg信号通路的下游起作用,促进ISC及子细胞的分化。Wg和Notch信号通路互相拮抗控制ISC自我更新和分化的平衡。此外,我们还发现JAK/STAT信号通路的配体Upd也特异的在肌肉细胞里表达,并且对ISC的维持是必需的。Upd作为另一个旁分泌信号,在ISC里激活经典的JAK/STAT信号级联反应,来调节ISC的自我更新和分化。JAK/STAT信号通路下游组分的功能缺失导致ISC静止并通过分化丢失,JAK信号通路的过度激活产生更多的类似ISC的细胞和EB细胞。同时阻断或激活JAK/STAT和Wg信号通路分别导致更强的ISC丢失或者ISC聚集的表型,表明这两个信号通路平行并协同起作用。此外,JAK/STAT信号通路的缺失阻断EB分化,而且降低JAK通路的活性优先抑制ee细胞的分化。相反,JAK过度激活产生额外的分化细胞,尤其是ee细胞。JAK/STAT和Notch信号通路的上位分析表明Notch在JAK/STAT通路的下游调控ISC自我更新,JAK/STAT和Notch信号通路相拮抗的活性控制EC和ee细胞的平衡。本实验表明中肠周围包裹的肌肉细胞作为ISC的微环境(niche),通过产生Wg和Upd,分别激活ISC中经典的Wg和JAK/STAT信号通路,这两个信号通路平行并协同起作用促进ISC的自我更新。JAK/STAT信号通路还通过拮抗Notch的活性来控制ISC子细胞的双向命运选择。


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