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《首都医科大学》 2017年
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增龄小鼠胃肠自主节律运动功能减退的可能机制研究

李丹丹  
【摘要】:哺乳动物胃肠自主节律性运动是消化管完成正常消化与吸收功能的重要保障,而这种运动主要受肠神经系统(enteric nervous system,ENS)和Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC)的调控。已知ENS由神经元及彼此连接的神经纤维组成;而ICC为胃肠自主节律性运动的起搏细胞,接受ENS兴奋和抑制信号传递,两者的协同作用维持正常胃肠的生理功能。已知ENS来源于胚胎期的神经嵴细胞,在肠壁发育、分化、成熟,主要包括抑制性氮能神经元和兴奋性胆碱能神经元等;而ICC於胚胎早期出现,位于肌间神经丛周围和肌内以及黏膜内侧或深肌丛附近,於胚胎后期形成较完整的细胞网络;缝隙连接是胃肠平滑肌和ICC网络间连接的重要结构,其组成蛋白主要为Connexin-43(Cx-43),具有整合ICC间以及与平滑肌细胞间的电信号传播和协同运动等功能。Cx-43结构和功能异常、ENS和ICC发育障碍、细胞形态或网络结构异常以及随年龄增加所致的退行性变等,均可能是胃肠动力障碍性疾病发生发展的关键因素,但有关随年龄增加胃肠自主节律运动功能减退的机制尚不完全清楚。因此,本研究从形态学角度初步探讨了小鼠生后小肠壁内ICC和ENS的发育和细胞网络形成特征,以及随年龄增加老化胃肠壁内ENS和ICC以及Cx-43的退行性改变,以期为深入理解中老年胃肠自主节律性运动功能减退以及胃肠功能障碍性疾病的发生发展提供新的理论和实验依据。本实验以C57BL/6J小鼠为实验对象,第一部分实验取生后7d、28d、60d的小鼠小肠,测量小肠的长度和周长,丙酮或多聚甲醛固定后制作小肠的全层铺片,采用免疫荧光染色和酶组织化学等方法,观察小鼠小肠ENS神经元和ICC生后至成年的变化趋势;第二部分实验取青壮年(2月龄)小鼠和老龄(16月龄)小鼠,利用墨水推进实验检测两组小鼠胃肠运动功能;应用β-半乳糖苷酶染色显示小鼠胃肠细胞老化情况;既之,应用免疫组化染色和western blot等方法观察两个年龄组小鼠的胃、小肠和结肠肌间神经丛内氮能神经元、胆碱能神经元以及肌间神经丛周围ICC的变化,同时应用Cx-43检测紧密连接蛋白的改变,主要结果如下:1、小鼠生后7d至60d ICC数目持续增加,但细胞密度在生后7d最高,随后逐渐降低。生后28d ICC细胞总数和密度与成年相似。2、小鼠生后7d至60d,氮能神经元总数未见明显变化,但其密度随年龄增加呈下降趋势。胆碱能神经元的数目和变化趋势与氮能神经元相似。3、与青壮年小鼠相比,老龄小鼠胃肠墨水推进速度明显减慢(p0.05)。4、老龄小鼠胃的ENS神经元数和ICC数量均显著减少,ICC网络稀疏,单位面积氮能神经元数目下降,胆碱能神经元的胞体及神经纤维亦明显减少。5、与青壮年小鼠相比,老龄小鼠小肠和结肠的ICC、胆碱能神经元和氮能神经元的细胞数目和网络结构均未见明显变化。6、与青壮年小鼠相比,老龄小鼠胃、小肠以及结肠的Cx-43表达均明显减少。结论:(1)小鼠生后小肠氮能和胆碱能神经元数量已达成年水平,伴随肠管的生长发育,其结构和功能持续进行完善。(2)与青壮年小鼠(2月龄)相比,老龄小鼠(16月龄)胃肠运动明显减缓;与小肠和结肠相比,胃壁的ENS和ICC退行性改变较明显,提示随年龄增加,消化管胃的衰老出现较早。(3)与青壮年小鼠(2月龄)相比,老龄小鼠(16月龄)胃、小肠和结肠表达Cx-43明显减少,提示随年龄增加ICC以及平滑肌间的信号传递功能减弱,可能是中老年人胃肠运动功能障碍疾病发生的重要因素之一。
【学位授予单位】:首都医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R285.5

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