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《北京中医药大学》 2011年
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三七总皂苷防治博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的实验研究

孙晓芳  
【摘要】:肺纤维化是一种病因复杂的疾病,以肺上皮细胞的过度凋亡、成纤维细胞过度增殖及胶原蛋白沉积为主要特征。目前临床上也缺乏行之有效的治疗方法,该病的预后不良。因此,研究肺纤维化发病机制,寻找有效的治疗药物具有重大意义。 PNS是从三七中提取的有效活性成份,是三七发挥药理作用的主要成分之一。现代药理研究表明PNS具有广泛的药理作用,如止血、活血化瘀、消肿、补血、调节细胞凋亡等作用。为探讨PNS对肺纤维化小鼠的防治作用,我们以BLM诱导小鼠肺纤维化为模型,从整体与分子水平阐明PNS的作用和作用机制,以期为临床防治肺纤维化提供实验基础。 1 PNS防治肺纤维化作用的观察 1.1方法C57BL/6性小鼠180只,分为模型组;PNS高、中和低剂量三组;阳性药物对照组(醋酸强的松片);假手术组;共6组,每组30只。除假手术组外其余各组小鼠气管内一次性滴注BLM,假手术组小鼠气管内一次性滴注等体积的生理盐水。造模后第二天开始给药。PNS高、中和低剂量组分别为120、60、30mg/kg/d,醋酸泼尼松组0.56mg/kg/d,假手术组,模型组分别灌服等体积的生理盐水。各组动物于7、14、28d摘眼球取血,分离血清,观察血清中Ⅲ型胶原(Ⅲ-C),Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)及层黏连蛋白(LN)和透明质酸(HA)的含量,同时取肺组织进行HE, Mallory染色,检测肺组织羟脯氨酸(HYP)的变化。 1.2结果 PNS可降低肺纤维化小鼠血清中Ⅲ-C、Ⅳ-C型胶原、LN及HA的含量,降低肺纤维化小鼠肺组织HYP的含量,减轻肺组织胶原的增生。因此提示:PNS具有防治BLM诱导的小鼠肺纤维化的作用。 2 PNS防治肺纤维化作用机制的实验研究 2.1 PNS对肺纤维化小鼠肺组织细胞凋亡的影响 通过PNS对肺纤维化小鼠肺组织细胞凋亡影响的研究,探讨PNS防治肺纤维化的作用机制。肺组织来源于实验一。利用TUNEL染色法测定小鼠肺组织中细胞的凋亡情况。结果表明:肺纤维化小鼠肺组织内凋亡细胞明显增加,凋亡的细胞主要为支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞和巨噬细胞,还有少量肺间质细胞。PNS中剂量组能显著降低肺纤维化小鼠肺组织上皮细胞的凋亡。因此提示,PNS能通过抑制肺上皮细胞的凋亡而发挥其抗纤维化的作用。 2.2 PNS对肺纤维化小鼠肺组织CatB和CatD的影响 观察PNS对肺纤维化小鼠肺组织CatB和CatD的影响,探讨PNS防治肺纤维化的作用机制。肺组织来源于实验研究一。实验采用免疫组织化学和Westem blotting的方法,研究PNS对肺组织中CatB和CatD的影响。结果表明:PNS中剂量组防治后,各时间点小鼠肺组织中CatB和CatD含量和表达均有一定程度的下降,说明PNS能够从蛋白水平调节CatB和CatD的活性。提示抑制CatB和CatD的表达和活性可能是PNS防治肺纤维化的机制之一 2.3 PNS对肺纤维化小鼠肺组织Bax和Bcl-2的影响 观察PNS对肺纤维化小鼠肺组织Bax和Bcl-2的影响,探讨PNS抗肺纤维化的作用机制。肺组织来源于实验研究一。实验方法采用免疫组织化学法和RT-PCR的方法,研究PNS对肺组织中Bax和Bcl-2的蛋白和基因影响。结果表明:①Bax在肺纤维化小鼠肺组织中的含量明显升高,并且主要表达于肺损伤区的细支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞和巨噬细胞,而在肺间质细胞少有表达,因此提示肺内实质细胞是Bax的主要来源之一,Bax在肺纤维化实质细胞的过度凋亡中发挥重要作用;②Bcl-2在肺纤维化小鼠肺组织中的含量亦明显升高,虽然细支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞有表达,但在肺损伤区的肺间质细胞表达却明显增多,并且有的已进入细胞核,因此提示增多的Bcl-2主要是由肺间质细胞分泌的,Bcl-2在抑制成纤维细胞凋亡中发挥重要作用;③肺纤维化小鼠肺组织BaxmRNA和Bcl-2mRNA的表达亦明显升高,表明Bax和Bcl-2对肺纤维化小鼠肺组织细胞凋亡的调控至少是在蛋白转录或翻译水平进行的;④结果提示:PNS发挥其抗肺纤维化作用的机制之一在于从蛋白转录和翻译水平调节肺组织中Bax和Bcl-2的活性。 2.4 PNS对肺纤维化小鼠肺组织Fas和FasL的影响 观察PNS对肺纤维化小鼠肺组织Fas和FasL的影响,探讨PNS抗肺纤维化的作用机制。肺组织来源于实验研究一。用免疫组织化学法,研究对肺组织Fas和FasL的表达。结果表明:PNS能降低肺纤维化小鼠肺组织中Fas和FasL的含量。提示:抑制Fas和FasL的表达和活性可能是PNS防治肺纤维化的机制之一 结论 1 PNS可以调节BLM诱导的肺纤维化小鼠细胞外基质的含量,降低肺组织炎症和纤维化的程度,发挥防治肺纤维化的作用。 2 PNS防治肺纤维化的作用机理 2.1抑制肺上皮细胞的凋亡。 2.2抑制肺组织蛋白CatB和CatD的活性. 2.3调节肺组织蛋白Bax和Bcl-2的活性。 2.4抑制肺组织蛋白Fas和FasL的活性。 总之,PNS具有防治肺纤维化的作用,其作用机理可能在于通过抑制肺组织CatB.CatD和Fas/FasL的活性,调节Bax/Bcl-2的活性,抑制肺上皮细胞的凋亡,促进成纤维细胞的凋亡,来实现PNS防治肺纤维化的作用。
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