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《北京中医药大学》 2011年
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朱红膏肾毒性及机制研究

王乐平  
【摘要】:慢性皮肤溃疡是一种临床常见的难治性疾病。具有病程长、反复发作的特征。朱红膏是首都医科大学附属北京中医医院的院内制剂,由朱砂、红粉等组成,具有提脓祛腐、生肌敛疮的功效,经几十年的临床使用,应用治疗慢性皮肤溃疡效果显著。由于朱红膏为含汞中药外用制剂,因此研究其安全性及毒性对临床用药具有一定的指导意义。 目的: 本研究旨在观察朱红膏对肾脏靶器官毒性影响;明确朱红膏肾脏靶器官早期毒性的敏感指标;初步探讨朱红膏的毒性机制,为临床安全用药、毒性监测及进一步研究临床如何预防朱红膏中毒提供一定的科学依据。 方法: 实验一,采用刀片刮伤造成大鼠皮肤破损,以不同剂量朱红膏(38.08mg生药/kg、19.04mg生药/kg、9.52mg生药/kg)经破损皮肤连续给药不同周期(给药2周、给药4周、给药4周停药2周、给药4周停药4周),观察肾脏组织形态学、体重、肾脏系数、尿汞含量、尿NAG活性等毒性指标的影响,观察不同给药周期及停药后的肾脏靶器官毒性反应情况。 实验二,采用复合损伤溃疡模型(皮肤缺损+埋置异物+金黄色葡萄球菌感染),不同剂量朱红膏给药14d。剂量分别设置为1218.56mg生药/kg(A组)、609.28mg生药/kg(B组)、304.64mg生药/kg(C组)、152.32mg生药/kg(D组)、76.16mg生药/kg(E组)。根据实验大鼠尿液酸碱度情况排除尿p2-MG的检测,以尿NAG、尿RBP作为毒性指标,结合大鼠体重,监测肾脏靶器官早期毒性。观察不同给药剂量对大鼠尿NAG及尿RBP含量的影响,并比较两个指标的敏感性,以确定适合监测肾脏靶器官早期毒性的敏感指标及出现肾脏毒性的最小剂量。 实验三,取实验二中给药14d大鼠的肾脏,通过观察肾脏系数,检测肾组织匀浆中的丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、谷胱甘肽(GSH)、大鼠金属硫蛋白(MT)及Na+-K+-ATP酶水平,研究毒性与脂质过氧化反应、金属特异性结合蛋白及能量代谢的关系,初步探讨朱红膏毒性机制。 结果: 1朱红膏对肾脏靶器官的毒性影响 经大鼠破损皮肤,低剂量(9.52mg生药)给药各时期未见明显肾组织病理损害,停药后未见继发性病变。中剂量(19.04mg生药/kg)给药2周出现以肾小管上皮细胞肿胀为主的肾组织形态的改变;给药4周病变有加重趋势,停药后病变有减轻趋势,但与2周比较,均未见显著差异。 2朱红膏引起肾脏靶器官早期毒性敏感指标的监测 给药7d,尿液样本酸碱性不符合检测β2-MG的条件。给药7d,A组尿NAG及尿RBP水平均升高;给药14d,A组尿NAG水平升高,A、B、C、D4个组尿RBP含量均明显升高。 3朱红膏对肾脏靶器官毒性的作用机制 肾脏系数:给药各组大鼠肾脏系数均升高,并且肾脏系数随着给药剂量的增加而升高。 氧化损伤:肾组织中,A组MDA含量增加;A、B、C 3个组T-AOC水平显著升高;T-SOD活力,在E组中升高,在A组呈显著性降低;A、B、C 3个组GSH-PX活力明显升高;给药各组GSH含量均明显升高。 MT:A、B、C、D4个组肾组织MT含量显著升高。 Na+-K+-ATP酶:A组明显抑制Na+-K+-ATP酶活力,但基质组与C、D、E 3个给药组较溃疡模型组Na+-K+-ATP酶活力均呈不同程度的升高。 结论: 朱红膏反复给药引起的肾脏靶器官毒性反应首先表现为肾近曲小管损伤,早期未累及肾小球;经破损皮肤给药剂量9.52mg生药/kg为相对安全用药剂量,给药4周为相对安全用药时间。尿RBP比尿NAG敏感,故可将RBP作为肾脏靶器官早期毒性损伤的敏感指标,用于监测临床用药的安全性。以尿RBP含量为肾毒性指标,经溃疡皮肤给药14d出现毒性的最小剂量为152.32mg生药/kg。引起肾脏毒性的机制至少与脂质过氧化、氧化应激,金属特异性结合蛋白MT及Na+-K+-ATP酶有关。外用朱红膏,一定剂量汞经破溃皮肤吸收进入机体,早期可以诱导机体抗氧化能力的提高,调动机体的防御系统。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R285

【参考文献】
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