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《北京中医药大学》 2011年
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病证结合子宫内膜异位症大鼠模型的建立与评价

马小娜  
【摘要】:子宫内膜异位症(endometriosis, EMT)是指有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位的疾病。是一种激素依赖性、出血性、炎症性、遗传性疾病,是妇科常见疑难病之一,治疗效果差,复发率高,且近年来发病率明显上升。该病在育龄妇女中发病率高达10%~15%,占普通妇科手术的30%以上,且有逐渐增加的趋势,是临床上妇女痛经、不孕、慢性盆腔疼痛的主要原因。 许多医家对子宫内膜异位症的发病机制和治疗方法进行了深入细致的研究,认为子宫内膜异位症临床表现的疼痛和不适,严重影响了妇女的身心健康,给育龄妇女的生活和工作带来了极大的痛苦。其虽为良性疾病,但症状顽固,有极易复发、再发的特点,异位的内膜组织可像恶性肿瘤一样播散种植与转移,没有理想的治疗方法,疗效都是有限和暂时的。最新资料统计,任何方法的治疗,其5年复发率都在40%以上,治疗非常棘手。因此,将子宫内膜异位症列为疑难病症之一 中医学无“子宫内膜异位症”的概念。但据本病的临床表现,属中医“痛经”、“癥瘕”、“无子”以及“月经不调”等范畴。因诸种原因造成中医所称的“离经之血”,其当行不行,当泻不泻,停滞体内成为瘀血。“瘀”是产生子宫内膜异位症系列症状及体征的主要原因。瘀阻胞宫、胞脉、胞络不通,不通则痛;瘀阻冲任导致不孕或月经不调;瘀滞日久,积聚而成癥瘕;血瘀气滞,变生临床诸多证候。 尽管近年来对EMT的研究日益深入,但其发病机制仍不十分清楚,其治疗效果也不理想。根据近年来的研究显示,EMT患者存在血液流变学的改变和免疫紊乱。本病的发生是多种细胞因子共同参与,共同作用的结果。血液流变学改变及细胞和体液免疫功能的异常,引起子宫内膜细胞的粘附、种植、侵袭、新生血管的形成等,最终导致内膜组织在腹腔中种植、增生。有学者发现子宫内膜异位症患者腹腔液内巨噬细胞活性增强,种植的内膜组织可以产生一系列的细胞因子和生长因子,这些因子通过自分泌与旁分泌机制与巨噬细胞之间有密切的相互作用关系,对异位内膜在腹膜上的种植、生长有着重要作用,并对生殖过程产生细胞毒作用。由于伦理学等方面的原因,很难在内异症患者身上观察内异症发病的全过程,不能对人类进行对照研究,也不能进行损伤性研究。因此,建立理想的动物模型模拟人类EMT,以便进行反复的、可控的实验,在动物身上进行病因病理、药物治疗等的研究,才能有助于尽快地攻克疾病。 本课题通过“病”与“证”结合的方法,建立EMT气滞血瘀证大鼠模型。首先通过手术的方法复制子宫内膜异位症的大鼠模型,然后根据中医理论,采用药物加情志刺激等多因素复合的方法,进一步造成气滞血瘀的证候,并通过综合的评价方法验证证候的客观存在,从而为病证结合动物模型建立提供新方法,为中医药治疗EMT的研究提供可靠的工具。 目的 1、探索复合因素作用于自体移植法建立的EMT大鼠模型上,造成气滞血瘀证的EMT大鼠模型的方法。 2、通过对致病因素的筛选,动物行为、表现的观察,客观指标的检测,以及药物反证等方法对动物模型进行评价,总结出一套科学的、客观的评价体系。 方法 1、自体移植法建立EMT大鼠模型后,采用多因素刺激的方法进一步造成气滞血瘀的证候,从而建立气滞血瘀证子宫内膜异位症模型。 2、通过优选造模因素;观察各组动物的外部体征和行为学表现;对各组动物的病理组织及实验室指标进行检测;药物反证动物模型等四步建立模型的评价体系。 结果 1、通过数据分析,气滞血瘀证EMT大鼠模型的宏观及微观表现如下: (1)宏观表征:大鼠表现出眼结膜血管明显扩张充血、耳廓唇周暗红、爪甲尾部紫暗、舌暗红等;以及活动减少,弓背,蜷缩,被毛疏松,易激惹,不易捕捉等。基本符合气滞血瘀证的宏观表现。 (2)血液流变学:病证结合模型组与单纯疾病模型组相比,全血黏度高切、中切,全血还原黏度低切、中切、高切,红细胞刚性指数,纤维蛋白原均明显增高,二者比较有统计学差异(P0.05);病证结合组与空白组相比全血黏度低切,血沉,血沉方程K值均明显增高,二者比较有统计学差异(P0.05)。而单纯疾病模型组与空白组相比,全血黏度高切,全血还原黏度中切、高切,红细胞刚性指数均明显降低,二者比较有统计学差异(P0.05)。 (3)单胺类神经递质:病证结合组血清中DA、NE含量较疾病模型组高,二者有显著性差异(P0.05);而空白组血清中DA、NE含量较疾病模型组、病证结合组均高,且部分差异显著(P0.05);5-HT各组间无明显差异。 (4)ET、NO:病证结合组ET含量比疾病模型组高,二者有显著性差异(P0.05);疾病模型组ET/NO比空白组高,有显著性差异(P0.05);而病证结合组NO含量较疾病模型组、空白组均高,二者有显著性差异(P0.05) 2、药物反证动物模型分析 本实验中,枳芍组与病证结合组相比血浆粘度明显降低,二者比较有统计学差异(P0.01),而纤维蛋白原明显升高,二者比较有统计学差异(P0.01);四君组与病证结合组相比血沉降低,二者比较有统计学差异(P0.05)。全血黏度高、中、低切,全血还原黏度高、中、低切,红细胞变形、刚性、电泳指数等无明显差异。四君组血清中ET的含量明显低于病证结合组,二者有显著性差异(P0.01); NO、ET/NO的值各组间无明显差异。DA、NE、5-HT的含量在各组间无明显差异 结论 1、腹壁移植法建立的EMT大鼠模型,具有成活率高、易于观察、腹腔粘连少等特性,总的移植成活率为78%。并且腹壁受盆腔微环境的影响,移植组织的生长环境与人子宫内膜异位症的发病环境更加相似,更适于进行临床研究。 2、采用多因素刺激的方法建立气滞血瘀证EMT大鼠模型,其血液流变学多项指标,血清中单胺类神经递质DA、NE含量均明显高于单纯EMT疾病模型组,缩血管物质ET含量均明显高于单纯EMT疾病模型组,有统计学意义(P0.05)。从宏观表现和微观指征上均符合气滞血瘀证的表现,此模型具有可靠性和可重复性的特点,为EMT的临床和实验研究提供了很好的载体。但空白组血清中DA、NE含量较疾病组、病证结合组都高,为了防止空白组大鼠单笼饲养产生抑郁,我们的空白对照组5-6只每笼饲养,这种现象有待于进一步研究。 3、本实验中,枳芍组、四君组与病证结合模型组相比,四君组血清中ET的含量明显低于病证结合组,差异显著(P0.01)。可能为大鼠手术后损伤气血,经过补气治疗反而改变了其血液循环状态,并且枳芍组行气活血治疗后,NO、ET、ET/NO与病证结合组比较无明显差异。各组间单胺类神经递质均无明显差异。这说明本实验的药物反证模型并不成功,还需要进行深入研究。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R-332

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