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《北京中医药大学》 2012年
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基于炎症反应分析高脂血症条件下脑缺血大鼠模型脑组织病理学变化

张振强  
【摘要】:1.背景 单纯脑缺血在临床上发病率较低,仅见于房颤附壁血栓脱落、感染性脓栓、脂肪性栓子、癌细胞栓子、寄生虫卵栓子等引起的栓塞。大多数脑缺血是在某些基础病变条件下发生的,如高血压、高脂血症、糖尿病等;这些基础性病变本身就是缺血性中风的高危因素,在其影响或作用下,脑缺血性虽然伴随脑水肿、血液高凝状态、自由基损伤、炎症反应、神经细胞坏死及凋亡等共同的病理生理过程,但是也存在一些差异,如缺血程度、炎症反应、神经功能缺损的程度及神经细胞死亡的方式等并不完全一样。这些差异可能在整个病理过程中起重要作用;而采用同一的治疗方案很难达到满意的治疗效果。目前,已经上市的治疗中风的新药很少是针对带有某种基础性病变而研发的。 中医对缺血性中风有着丰富的认识,其病因主要涉及“风、火、痰、瘀、虚”;病因不同,中风后表现亦有区别;针对不同证型,采用对症的方药进行治疗,疗效显著;中医对中风的辩证施治,体现了中医在治疗复杂疾病中的优势。 本研究拟把中医病机理论与现代医学病理、病理生理理论系统结合起来,针对在某些基础病变(证型)条件下构建脑缺血复合模型,相对接近临床实际,为探讨中药复方的药理机制和对证治疗疗效评价提供规范的模型基础。 2.目的 1)研究高脂血症大鼠模型炎症反应状态及脑组织的影响,比较高脂血症大鼠模型和正常大鼠脑组织的病理性差异,分析高脂血症大鼠模型脑组织的病理学特点。 2)比较复合脑缺血模型和单纯脑缺血模型在不同时间炎症反应变化及对神经-血管单元的影响,研究在高脂血症条件下脑缺血病变的特异性变化,分析高脂血症炎症因素对缺血脑组织的影响。 3.方法 1)造模:采用高脂饲料饲养大鼠,复制经典的高脂血症动物模型,检测大鼠血清中血脂的含量以确定模型成功;复制大脑中动脉缺血模型,观察大鼠脑部缺血损伤情况。 2)分组:将实验大鼠分为正常组、假手术组、单纯脑缺血3d组、单纯脑缺血7d组与高脂血症组、高脂血症假手术组、复合脑缺血3d组、复合脑缺血7d组,采用神经功能评分和TTC染色的方法,检测不同组间动物的行为功能,并观察脑组织梗死体积。 3)断尾取血,酶联免疫法(ELISA)检测血清中ET-1、NO、6-keto-FGF1a、TX-B2、MCP-1、TNF-α、CRP、SOD、MDA和vWF含量。 4)免疫组织化学方法比较各组大鼠脑组织MMP-2、ICAM-1、Bax、Bcl-2和CD34表达。 5)HE染色的方法观察各组大鼠脑组织梗死边缘区组织病理学改变。 6)利用透射电镜技术,观察各组大鼠脑组织梗死边缘区细胞超微结构改变。 4.结果 1)高脂血症组与正常组比较 ①高脂血症组血清中NO、6-keto-FGF1a含量减少,差异显著(0.01p0.05);TX-B2含量增多,差异显著(p0.05);MCP-1、TNF-α、CRP、vWF、MDA含量明显增多,差异显著(p0.01);脑组织中MMP-2、ICAM-1和CD34的表达增高,差异显著性(0.01P0.05)。 ②高脂血症组神经元有少量萎缩,线粒体嵴变短,粗面内质网减少;皮质区毛细血管增多,血管内皮细胞线粒体及线粒体嵴增多;神经胶质细胞增多明显,线粒体嵴丰富;神经突触地突触小泡减少,线粒体嵴变短。 2)复合脑缺血组与单纯脑缺血组相比较: ①两模型组在缺血3d、7d神经功能评分无差异,但造模大鼠苏醒后和缺血3d、7d神经功能评分的差值比较,复合脑缺血组缺血7d差值减小,差异显著(p0.05)。 ②复合脑缺血组缺血7d梗死体积缩小,差异显著(p0.05),缺血3d无差异(P0.05)。 ③NO、6-keto-FGF1a在复合脑缺血组和单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,脑缺血组在缺血3d、7d血清含量均高于相应的假手术组,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组在缺血3d、7d血清含量均减少,但在缺血3d组间比较无明显差异(P0.05),缺血7d组间比较差异显著(p0.05)。 ④ET-1在脑缺血模型各时间点血清含量呈增多趋势,但复合脑缺血组和单纯脑缺血组与相应假手术组组内及组间比较无显著性差异(P0.05)。TX-B2在脑缺血模型各时间点血清含量呈增多趋势,单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,在缺血3d、7d血清含量增多,差异显著(p0.05),复合脑缺血组与相应假手术组组内比较,在缺血3d、7d血清含量呈增多趋势,但差异无显著性(P0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组血清含量减少,缺血3d、7d差异均显著(p0.05)。 ⑤vWF因子在脑缺血模型各时间点血清含量呈增多趋势,单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,单纯脑缺血组再缺血7d血清含量增多,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与相应假手术组组内比较,复合脑缺血组在缺血3 d血清含量增多,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组在缺血3d、7d血清含量均增多,差异显著(p0.05)。 ⑥MCP-1、TNF-α和CRP在复合脑缺血组和单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,脑缺血组在缺血3d、7d血清含量均多于相应的假手术组,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组在缺血3d、7d血清含量均增多,差异显著(p0.05,0.01p0.05)。 ⑦MMP-2、ICAM-1、CD34在复合脑缺血组和单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,脑缺血组在缺血3d、7d脑组织的表达均高于相应的假手术组,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组缺血3d、7d脑组织中表达均增高,差异显著(p0.05,0.01P0.05)。 ⑧MDA在单纯脑缺血组与假手术组组内比较,缺血3d血清中含量增多,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与高脂血症假手术组组内比较,缺血3d、7d血清中含量均减少,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组在缺血3d、7d血清中含量均减少,差异显著(p0.05)。SOD在复合脑缺血组和单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,脑缺血组在缺血3d、7d血清含量均减少,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,复合脑缺血组在缺血3d血清含量减少,差异显著(p0.05)。 ⑨Bcl-2、Bax在复合脑缺血组和单纯脑缺血组与相应假手术组组内比较,脑缺血组在缺血3d、7d在脑组织中的表达均增高,差异显著(p0.05);复合脑缺血组与单纯脑缺血组组间比较,Bax在复合脑缺血组脑组织中表达3d、7d均下降,差异显著(p0.05);Bcl-2在缺血3d表达增高,差异显著(p0.05);Bcl-2/Bax比值在复合脑缺血组3d、7d均升高,差异显著(p0.05)。 ⑩缺血边缘组织学观察,复合脑缺血组与单纯脑缺血组比较,缺血3d均有大量神经元变性、坏死,核染色质稀疏,线粒体嵴变短或消失、嵴间腔扩大,粗面内质网明显减少;血管内皮细胞肿胀,细胞连接破坏,线粒体及线粒体嵴减少;神经胶质细胞反应增生明显,线粒体嵴变短或消失;有小胶质细胞增生;神经突触地突触小泡减少,线粒体嵴变短或消失。缺血7d上述损伤减轻,复合脑缺血组与单纯脑缺血组比较神经元变性、坏死减少,水肿减轻,线粒体损伤恢复;神经胶质细胞增多明显,线粒体嵴丰富;内皮细胞水肿减轻。 5.结论 1)高脂血症病变过程中,病变损伤血管内皮细胞,诱发脑组织的炎症反应,并对血管-神经元产生一定的影响; 2)炎症及炎症相关因子可能是痰湿、瘀血中医病机的部分生物学基础; 3)高脂血症条件下,炎症因子在缺血不同时期既有累积现象,又有特异性的表达,这可能在脑缺血恢复期有助于损伤的修复; 4)在炎症反应提前预刺激下,内源性的脑保护机制可能被启动。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R589.2;R-332

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