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《北京中医药大学》 2012年
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基于经方剂量折算的有毒中药剂量的探索--四逆汤对大鼠失血性低血压模型量-效-毒关系的初步研究

王珏  
【摘要】:目的:剂量是方剂的灵魂。中药处方中药物的剂量不仅影响方剂疗效和功效、也与用药安全性息息相关。通过实验研究比较含毒性药物的经方不同折算标准药物配比下的量-效-毒关系,推定符合当今临床实际的安全、有效的剂量折算标准,还原经方本来面目,为临床实践提供实证依据十分必要。 方法:选取四逆汤(Sini Decoction, SND)为代表,采用目前较公认的经方剂量折算标准“1两折合3g”、“1两折合6.69g”以及“1两折合13.92g”,同时配伍附子用量折合15g、30g、60g的变化,通过动物实验研究比较SND不同折算标准的药效及安全性。 1四逆汤不同折算剂量对失血性低血压大鼠血压、心率、呼吸的影响 复制大鼠失血性低血压模型,分成四逆汤高、中、低折算剂量组和模型组,以多导生理信号采集系统描记试验全程血压、呼吸、心电时间曲线变化,观察四逆汤不同折算剂量对大鼠血压、心电、呼吸等重要生命体征的改善作用。 2四逆汤不同折算剂量对失血性低血压大鼠缺血缺氧状态的改善作用和对心、肺、肝、肾等重要脏器功能的影响 复制大鼠失血性低血压模型,分成模型组和四逆汤高、中、低折算剂量组,观察四逆汤不同折算剂量对失血性低血压大鼠缺血缺氧状态的改善作用。各组大鼠于实验终点时,取动脉血,微量血气分析仪测定PaO2、PaCO2、BE、HCO3和pH值;分离血清,全自动生化仪检测ALT、AST、BUN、CREA、CK、LDH水平,化学比色法检测LA含量;取心、肾组织,匀浆,黄嘌呤氧化酶法测SOD含量,化学反应法测MDA含量;取肺脏,匀浆,采用硝酸还原酶法测定NO含量,化学比色法测定NOS活性。 结果: 1四逆汤不同折算剂量对失血性低血压大鼠血压、心率、呼吸的影响的研究结果显示:造模前模型组与SND各剂量组基础收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、呼吸组间比较无统计学差异;放血后模型组大鼠收缩压、舒张压、平均动脉压明显下降,心率、呼吸减慢;与模型组相比给药3h后,SND低剂量组大鼠收缩压升高(P0.01)、心率增快(P0.01)、呼吸加快(P0.05),SND中剂量组大鼠收缩压升高(P0 01)、心率增快(P0.05),SND高剂量组心率增快(P0.05)。给药3h后SND各剂量组舒张压、平均动脉压与模型组比较无显著性差异。SND高剂量收缩压和呼吸频率与模型组比较无统计学差异。 2四逆汤不同折算剂量对失血性低血压大鼠缺血缺氧状态的改善作用和对心、肺、肝、肾等重要脏器功能的影响的研究结果显示:与模型组相比,SND低剂量组能显著降低PaCO2 (P0.05),升高Pa02(P0.05),降低血清LDH (P0.05)、LA (P0.01)、ALT(P0.05)、AST (P0.05)、CREA (P0.05)、CK (P0.05)水平,增加肾组织SOD含量(P0.01)和减少MDA含量(P0.01),降低肺组织NO (P0.05)和T-NOS (P0.05)含量;与模型组相比,SND中剂量组能显著降低血清LA(P0.05)、肾组织MDA含量(P0.01);与模型组相比,SND高剂量组能显著降低PaCO2 (P0.01),升高PaO2 (P0.05),降低B cBase(Ecf) (P0.01)和cHCO3-(P) (P0.01),减少肾组织MDA (P0.05),减少心组织SOD含量(P0.05)和增加MDA含量(P0.05)。SND低剂量组动脉血cHC03-(P)、cBase(Ecf)、心肌组织SOD、MDA, SND中剂量组动脉血PaC02、Pa02、cHC03-(P)、cBase(Ecf)、肾组织SOD、心肌组织SOD、MDA, SND高剂量组血清LA、肾组织SOD与模型组比较无显著性差异。SND中、高剂量组血ALT、AST、CREA、CK、LDH含量和肺脏NO含量、T-NOS活力与模型组相比无统计学差异。SND各剂量组动脉血pH值、血清BUN、肺组织i-NOS活力与模型组比较无统计学差异。 3本结果提示SND在一定剂量下时对失血性低血压大鼠具有明显的升压、强心、促进呼吸的作用,SND能改善失血性低血压大鼠肺通气功能,降低PaC02,升高PaO2,抑制肺组织NO/NOS系统的活化;降低LA和LDH水平,增加SOD生成,减少MDA的生成,降低脂质过氧化损伤,明显改善失血性低血压大鼠的缺血、缺氧状态以及由此所引发的炎症和氧化损伤,保护肺、心、肾、肝等重要脏器功能。随着SND各组分剂量的逐渐增加,上述药效作用未见明显增强,甚至在高剂量使用时表现出一定的副作用。4在本次研究中发现SND低剂量对失血性低血压大鼠的血压、心率、呼吸及缺血缺氧状态及心、肺、肝、肾等重要脏器功能改善作用较显著。SND中、高剂量也表现出类似的改善作用,但综合疗效不如低剂量显著。SND高剂量对失血性低血压大鼠心脏和组织代谢方面表现出一定的副作用,这可能与SND高剂量中附子用量较大有关。 结论: 1本研究提示在临床运用SND时若增大各组分剂量,尤其是增大毒性药物附子剂量时应注意通过辨证防毒、炮制、配伍和煎服法等方式合理减毒,在保证疗效的同时减少毒副作用。 2本研究结果提示虽然我们前期的一系列研究结果表明经方剂量的折算应该是较大,而不是偏小,这也比较符合经方与当今临床处方的实际。但是在采用大剂量折算时,尤其是方中含有峻毒药物时,应当充分考虑疗效和安全性。经方剂量问题,不只是局限于文献、理论和基础研究考证,归根到底还是为了更好的指导临床实践。因此,在经方剂量考证时,结合现代科学技术多角度分析其量效毒关系,有利于阐明中药剂量变化与临床功效的变化规律及内在机制,深化对方药量效机制科学内涵的认识,对提高临床疗效,保证用药安全,推动中医现代化和标准化具有非常重要的意义。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R285.5

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