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《北京中医药大学》 2019年
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松龄血脉康胶囊中葛根质量控制研究

索亚然  
【摘要】:目的:松龄血脉康胶囊具有平肝潜阳、镇心安神的功效,临床多用于治疗肝阳上亢证,高血压病及高脂血症,由鲜松叶、葛根和珍珠层粉组成。现行的松龄血脉康胶囊质量标准仅规定了葛根和鲜松叶的薄层色谱(Thin Layer Chromatography,TLC)鉴别方法和高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)测定葛根素含量的方法,无法保证其产品质量和临床疗效。葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根,为方中臣药。本文以葛根为研究重点,建立葛根药材HPLC指纹图谱以控制原料药葛根的质量;在葛根药材指纹图谱基础上进一步优化色谱条件,采用HPLC建立松龄血脉康胶囊的药材(葛根)-中间体-成品关联指纹图谱,以控制产品的稳定均一性;采用UHPLC-LTQ-Orbitrap MS/MS技术对葛根药材体外化学成分和血中移行成分进行研究,并通过斑马鱼血栓模型对葛根入血特征成分的抗血栓药理活性进行研究,确定复方中葛根药效成分,建立超高效液相色谱(Ultra High Performance Liquid Chromatography,UHPLC or UPLC)测定复方中葛根入血特征成分含量方法,对松龄血脉康胶囊中葛根质量进行控制。方法:1.采用HPLC建立葛根药材的指纹图谱,结合相似度评价及化学模式识别,并构造质量评价函数对葛根质量进行评价。2.采用相同的色谱条件,建立药材(葛根)-松龄血脉康中间体-成品的关联HPLC指纹图谱,并采用相似度评价、聚类分析和主成分分析对样本数据进行分析。3.采用UHPLC-LTQ-Orbitrap MS/MS对葛根醇提液化学成分进行分析与鉴定,并总结其裂解规律。对比葛根体外样品、空白大鼠血清和给药大鼠血清,推断葛根的入血成分,为葛根药效物质基础研究提供依据。4.采用盐酸肾上腺素诱导的斑马鱼血栓模型,根据尾静脉红细胞染色面积,计算松龄血脉康复方和葛根入血成分葛根素血栓抑制率,确认葛根素抗血栓药理活性。5.采用分析速度快、灵敏度高的UPLC对松龄血脉康胶囊中葛根入血特征成分葛根素、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷含量进行测定,为松龄血脉康胶囊有效性控制提供参考。结果:1.建立了12批不同产地葛根药材HPLC指纹图谱,标定了24个共有峰,并对其中5个共有峰进行了指认,分别为3'-羟基葛根素、葛根素、大豆苷、染料木苷和大豆苷元。12批葛根药材相似度均大于0.950,聚类分析与主成分分析结果一致,均将药材分为4类,构造的质量评价函数表明聚为同类的药材批次函数值相近。2.采用相同色谱条件测定了30批葛根药材、10批粉葛药材、46批松龄血脉康中间体和48批成方胶囊的色谱图,建立了药材(葛根)-松龄血脉康中间体-成品关联HPLC指纹图谱,在葛根药材指纹图谱中,标定了 15个共有峰,并对其中7个共有峰进行了指认,分别为3'-羟基葛根素、葛根素、葛根素木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷和大豆苷元。30批葛根药材相似度均大于0.950,聚类分析与主成分分析结果--致,均将药材分为3类,10批粉葛药材图谱与野葛共有模式相似度均小于0.850,可用于野葛与粉葛基源区分;在松龄血脉康成方和中间体指纹图谱中,各标定了 15个共有峰,并均对其中8个共有峰进行了归属和指认,其中3'-羟基葛根素、葛根素、葛根素木糖苷、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷、大豆苷和大豆苷元来自葛根,莽草酸来自鲜松叶。48批成方胶囊和46批中间体与各自共有模式的相似度均大于0.990,表明松龄血脉康胶囊成方及中间体批间化学组成一致性良好。聚类分析与主成分分析结果一致,根据各批次样品间的微小差异,48批成方胶囊可分为5类,46批中间体可分为5类。3.采用UHPLC-LITQ-Orbitrap MS/MS技术鉴别出葛根醇提液中27个化学成分,其中包括26个黄酮类化合物和1个葛根苷类化合物;鉴别出19个入血成分,其中包括7个原型成分和12个代谢产物。4.在基于斑马鱼血栓模型的抗血栓药理作用研究中,与模型组比较,不同浓度的葛根素处理(34.2、68.4、273.7μg.mL-1)均有显著抗血栓作用(p0.01),各组血栓抑制率分别为51.74%、51.94%和52.92%,抗血栓作用随着浓度增加而增强,呈剂量依赖性;与模型组比较,不同浓度的松龄血脉康胶囊(250、500、2000μg.mL-1)处理,均有显著抗血栓作用(p0.01),松龄血脉康胶囊各组血栓抑制率分别为62.03%、79.16%和89.07%,抗血栓作用随着浓度增加而增强,呈剂量依赖性。5.48批松龄血脉康胶囊中葛根素、3'-甲氧基葛根素、葛根素芹菜糖苷含量有一定的差异,三种异黄酮类成分含量总和平均值为4.59%,该方法精密度、稳定性、重复性和加样回收率均符合规定,可为松龄血脉康胶囊有效性控制提供参考。结论:本文以葛根为研究重点,采用HPLC建立了葛根原药材指纹图谱,可用于控制原料药葛根质量;采用优化的HPLC色谱条件建立了松龄血脉康胶囊的药材(葛根)-中间体-成品关联指纹图谱,可用于控制产品的稳定性和均一性;采用UHPLC-LTQ-Or bitrap MS/MS技术对葛根药材体外化学成分和血中移行成分进行了研究,并通过斑马鱼血栓模型对葛根入血特征成分葛根素的抗血栓药理活性进行了研究,确定了葛根素为复方臣药葛根中的药效成分,并建立了松龄血脉康胶囊中葛根入血特征成分的UPLC含量测定方法,可用于控制松龄血脉康胶囊中葛根的质量。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R286.0

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