平肺口服液改善NSCLC恶病质状态及其机制研究

【摘要】： 目的：我国肺癌的发病率和死亡率均在逐年上升，在大城市肺癌的发病率已经位列首位，而且有逐年增高趋势。由于早期症状体征不典型，在确诊时约有70%的病人为中晚期。随着药物研究的深入，化学治疗取得了一定进步，在缓解率方面较前有很大提高，但是对晚期患者总的生存期延长并不是很明显，治疗后缓解期约为4个月，生存期约为8~9个月。究其原因，有些是在治疗过程中严重影响患者的生活质量，促进了并发症的发生。尤其是在晚期恶病质患者，不仅治疗的敏感性降低，甚至加速病情恶化，加速患者死亡。在患者的整个病程中，约50%~80%有恶病质表现，严重影响生活质量，缩短生存期。尤其是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）对放化疗不敏感，病程相对小细胞肺癌又较长，容易发生恶病质。研究晚期非小细胞肺癌恶病质的治疗是提高患者生活质量的最直接途径，在延长带瘤生存方面有重要意义。本研究将通过临床研究和实验研究观察中药复方平肺口服液对恶病质的治疗作用，以细胞因子为主要靶点，探讨平肺口服液治疗恶病质的作用机理。 方法：临床研究对晚期非小细胞肺癌恶病质患者46例配对分为两组，以醋酸甲羟孕酮为对照组，观察了中药复方平肺口服液对生活质量（EORTC QLQ-C30-L13）、进食量、体重变化、血浆前白蛋白、皮肤皱折厚度、上臂肌肉周径、促恶病质细胞因子IL-6和TNF-α、T细胞亚群、临床缓解率的影响。实验研究以移植Lewis肺癌诱导小鼠发展为恶病质模型。以顺铂、醋酸甲羟孕酮为治疗对照组，观察对恶病质小鼠食量、体重、生活状态、肿瘤生长的作用。ELASA双抗夹心法检测小鼠血浆IL-6、IL-1α、TNF-α水平，免疫组织化学法（SABC法）检测肿瘤组织内IL-6、IL-1α、TNF-α、TNFR1、TNFR2表达，并对组织和血浆细胞因子进行两者之间相关性分析。 结果：平肺口服液在提高患者进食量方面和醋酸甲羟孕酮相似，提高率52.17%，在提高生活质量方面前者优于后者，分别平均提高15.83分和4.76分（p=0.038）。平肺口服液对恶病质患者体重提高率为69.57%，明显高于对照组（提高率为30.43%，p0.05）。对患者血浆前白蛋白、白蛋白6周内动态检测显示在提高时间上早于对照组，在提高的强度上也明显高于对照组，而在血浆总蛋白上没有明显差异。上臂皱折厚度测量发现和对照组没有差异，而上臂肌肉周径在治疗后期有显著差异，说明平肺口服液主要是促进蛋白合成，改善蛋白质代谢紊乱。对患者血浆细胞因子IL-6、TNF-α检测发现，这两个细胞因子都有显著降低，而对照组醋酸甲羟孕酮仅对IL-6有显著抑制作用，对TNF-α的作用不显著，动物实验也有类似表现。另外，在动物模型中平肺口服液还可以减低小鼠血浆IL-1α水平。组织化学染色发现平肺口服液治疗后小鼠肿瘤组织的TNFR2、TNFR1表达增强，IL-6、IL-1α、TNF-α表达减弱，对照组对TNFR2、TNFR1、IL-1α、TNF-α影响没有统计学意义的降低。经相关分析和回归检验，血浆IL-6、IL-1WP=6α水平和肿瘤组织表达相关，血浆TNF-α水平和肿瘤组织TNF-α正相关，和TNFR2、TNFR1表达负相关。综合以上结果，提示了平肺口服液对促恶病质因子的调节具有多环节、多途径的特点。 临床观察和动物实验都发现对肿瘤有抑制作用。本组病例多数为化疗失败者，临床还可以达到13%缓解率，进展病例较少（22%），稳定居多数。 结论：NSCLC恶病质的物质基础是血浆TNF-α、IL-6、IL-1α水平的提高，与中医阴虚内热符合。 动物实验和临床观察都证明养阴清肺中药复方平肺口服液可降低这些物质，从而改善恶病质患者的生活质量、生活状态。 平肺口服液治疗肺癌恶病质是通过多途径发挥作用的。就目前的实验材料，平肺口服液通过抑制肿瘤生长物质，调节细胞因子表达，降低TNF-α、IL-6、IL-1α水平，增加TNFR1、TNFR2受体表达，使肿瘤组织内TNF-α内化，增加肿瘤组织对TNF-α的敏感性，减少TNF-α分泌到全身造成的正常组织损伤。 平肺口服液减少发热和降低机体组织的能量消耗，增加肝脏蛋白质的合成和减少肌肉蛋白降解。 平肺口服液还具有控制肺癌主要症状，减少患者被疾病的困扰。 中药复方对恶病质具有潜在的治疗优势，而且体现了多环节多靶点的特点。

【关键词】：恶病质 非小细胞肺癌 细胞因子 TNF-α
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2002
【分类号】：R273
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