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《北京中医药大学》 2003年
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清透火热法抗化疗呕吐的机制研究

张再康  
【摘要】: 恶心、呕吐是化疗中最常见的副作用之一,这使化疗药物的广泛应用受到了限制。所以化疗时控制恶心呕吐是内科医生必须解决的难题。现代医学5-HT_3R竞争拮抗剂(如恩丹西酮)对迟发性呕吐无效,价格昂贵,安全度仍令人担忧。祖国医学防治化疗呕吐方面至今尚没有形成较成熟的理论体系,动物实验研究几乎是空白,机理无法深入探讨,没有在治疗迟发性呕吐方面发挥自身优势。 基于化疗呕吐研究的现状,李士懋教授根据自己长期的临床实践经验,结合现代医学化疗呕吐的病理机制和近年中医文献研究,创立了化疗呕吐火热内郁病机学说,提出了化疗呕吐的治则当以祛邪为主,治疗方法当以清透火热为主。创用清代名医薛生白的名方连苏饮(黄连、苏叶)治疗化疗呕吐,取得了良好的疗效。本课题旨在对该学说进行深入探讨和机理研究,为指导临床和开发新药作出贡献。本文分三部分: 第一部分为文献综述部分。学习研究古代和近现代的文献,汲取其精华,同时更要看到其不足,然后才能找到研究的突破口,有所创新,有所进步。 第二部分为实验研究部分。我们利用现代制剂工艺将连苏饮制成胶囊,进行实验研究以深入探讨“火热内郁”病机和清透火热法的现代药理机制。采用左旋多巴导致家犬呕吐和硫酸铜导致家鸽呕吐等模型,观察动物呕吐次数和潜伏期、胃肠运动频率和幅度、胃排空率的变化。结果表明该药可明显减少左旋多巴所致狗和硫酸铜所致家鸽呕吐次数,延长呕吐潜伏期(P<0.05,P<0.01);可使家兔在体胃运动频率明显增加,胃运动幅度明显增高(P<0.05,P<0.01);可使大鼠胃排空率明显提高(P<0.05,P<0.01),并且具有广泛和很强的抗菌作用。为了化疗呕吐实验研究顺利进行,我们对顺铂所致家鸽化疗呕吐模型进行了改进,将家鸽翼根静脉注射法改为腹腔注射法,操作简便。在此模型的基础上,观察家鸽呕吐次数和潜伏期,用放免试剂盒检测胃肠激素(EGF、GAS、VIP);用高效液相色谱-电化学法检测神经递质(5-HT、DA)的含量。并做了胃肠粘膜组织一般病理和5-HTR免疫组化病理。结果表明连苏止呕胶囊高剂量组能明显升高外周血中EGF的含量(P<0.05),连苏上呕胶囊低、高剂量组能明显降低外周血中GAS的含量(P<0.05,P<0.01),连苏止呕胶囊高剂量组能明显降低外周血中VIP的含量(P<0.05)。中枢脑干中连苏止呕胶囊组5-HT、DA的含量变化均与模型组有明显差异(P<0.05,P<0.01),十二指肠中没有显著差异。这表明连苏止呕胶囊能够保护胃肠粘膜、促进胃动力。它可能既是5-HTR的拮抗剂,又是DAR的拮抗剂。十二指肠的一般病理显示,顺铂引起的浆膜层波浪状、肌层内出血、绒毛表面渗出(主要是白细胞)得到明显改善。十二指肠的免疫组化病理显示,连苏止呕胶囊组5-HTR免疫阳性反应明显减少,与模型组比较有显著性差异(P<0.01)。小檗碱、连苏饮复方、~3H-5HT和5-HTR的竞争抑制实验证明小檗碱、连苏饮复方是5-HTR的拮抗剂。 第三部分理论探讨。“火热内郁”的病机导致了机体胃肠本身、胃肠激素、神经递质、5-HT_3R和DAR等发生了病理变化,破坏了机体的平衡状态。清透火热法可以通过改善胃肠局部的病变、调整胃肠激素和中枢神经递质、拮抗受体信号传导通路等外周和中枢综合作用,发挥了抗化疗呕吐的良好作用。这种多靶点作用且价格低廉等优点,无疑是令人振奋的。将 ZoD人逃法抗化6呕d伪权利对儿 会弥补5叫R拾抗剂对迟发性呕吐疗效不佳和价格昂贵的不足,对临床具有重要的指导价值, 具有深入研究的意义和开发应用的前景,也必将对中医药抗化疗呕吐的深入研究起到促进作 用。当然;该课题还有很多方面如处方、剂型、动物模型、药理研究等存在不足之处,有待 进一步完善,需要我们继续努力。 该课题有如下创新点:1.古方新用,衷中参西,创用连苏饮治疗化疗呕吐;2.提出化疗 呕吐中医病机的新认识一“火热内郁”说,治疗方法当为清透火热;3.改进了顺铂所致家 鸽化疗呕吐模型;4.河北省科技情报研究所查新结果显示,目前尚无中医药影响化疗呕吐实 验动物胃肠激素(VIP、EGF)、神经递质(DA、5-HT)、5-HTR免疫组化、5-HTR竞争抑制等 方面的研究。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R273

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