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《北京中医药大学》 2004年
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抗栓素药学及药代动力学研究

倪健  
【摘要】:1.目的: 抗栓素是莽草酸的合成品,药理研究表明的抗实验性血栓的形成和改善脑缺 血造成的损伤等作用,显示出了抗栓素具有良好的应用前景和研究的基础。本课 题在以前研究的基础之上,对抗栓素进行了基本性质、制备工艺、质量标准、稳 定性、犬体内药代动力学情况的系统研究。通过对抗栓素抗栓素进行基本性质、 制备工艺、质量标准、稳定性、犬体内药代动力学情况的系统研究,进一步明确 抗栓素的物理化学性质,探讨制备成片剂的辅料选择、压片条件等参数对药物释 放的影响;建立抗栓素及其片剂的质量标准;探讨抗栓素及其片剂在动物体内吸 收、分布、代谢、排泄的体内过程,从而可以准确、客观、全面的评价抗栓素及 其片剂。 2、方法: 整个课题工作包括抗栓素的基本性质、制备工艺、质量标准、稳定性、犬体 内药代动力学情况等内容,采用的方法分别为: (1)抗栓素的基本性质部分: 参照药典的方法研究抗栓素的溶解性能、水分含 量、总灰分、炽灼残渣、重金属与砷盐限量;采用加速实验的方法研究抗栓素对 光照、湿度、温度的稳定性;采用增重法考察抗栓素临界相对湿度。 (2)抗栓素普通片、缓释片制备工艺:以抗栓素释放度测定情况、片剂制备的 质量等为考察指标,采用正交实验设计和单因素考察法对影响片剂制备的因素考 察、工艺筛选和工艺参数优化。 (3)抗栓素普通片、缓释片的质量标准:采用紫外光谱法、薄层色谱方法对片 剂中抗栓素进行定性鉴别;采用高效液相色谱法对片剂中抗栓素的含量进行含量 测定。抗栓素缓释片进行释放度的测定。 (4)抗栓素普通片、缓释片的稳定性实验:采用留样观察法和温度加速实验法 考察抗栓素普通片、缓释片的稳定性。 (5)抗栓素普通片、缓释片药代动力学研究:采用高效液相色谱法建立抗栓素 体内分析的方法;通过测定犬血药浓度和尿药浓度,进一步计算和分析抗栓素在 犬体内的情况。分析的方法采用DAS统计软件。进行室模型分析和矩量分析。建 立体内外相关性。 3、结果: (1)抗栓素的基本性质研究:抗栓素的溶解性能、水分含量、总灰分、炽灼残 渣、重金属与砷盐限量等,确定了其质量限度;抗栓素细粉的粉体性质和对光照、 湿度、温度的稳定性考察;抗栓素临界相对湿度的测定。结果抗栓素在40℃、60℃、 80℃温度下的含量没有明显变化;90℃时在第8天,抗栓素含量基本损失;临界 相对湿度为58%。 (2)抗栓素普通片、缓释片制备工艺:以片剂中抗栓素释放的情况、片剂制备 WP=10 VII 的质量等为考察指标对影响片剂制备的制粒方法、颗粒性质、辅料用量等进行了 工艺筛选,确立了采用颗粒压片的制粒方法、辅料比例、压片条件等最佳制备的 工艺参数。采用确定的工艺参数进行了三批中试规模的样品生产。结果工艺参数 稳定,制备的片剂符合要求。 (3)抗栓素普通片、缓释片的质量标准:采用紫外光谱法、薄层色谱方法对片 剂中抗栓素进行了定性鉴别;采用高效液相色谱法对片剂中抗栓素的含量进行了 测定,确定了含量的限度,研究包括测定条件的确定、标准曲线的建立、精密度、 重现性、稳定性、回收率等实验;对缓释片释放度情况进行了研究。结果空白无 干扰,定性和定量的方法稳定、特异性强、重现性好,可以很好的控制药物的质 量;抗栓素缓释片2小时释放20~40%、8小时释放40~60%、16小时不低于70%。 (4)抗栓素普通片、缓释片的稳定性实验:采用确定的质量标准对抗栓素普通 片、缓释片进行了12个月的留样观察稳定性考察(考察时间为0、1、2、3、6、 12月,内容包括外观、定性鉴别、定量测定、卫生学检查等,缓释片还包括释放 度的测定)和不同温度下的加速实验。结果药物在12个月的留样观察中稳定;抗 栓素普通片在40℃、60℃ 及80℃7天的含量没有明显变化,80℃7天以后及90℃ 时在第7天,抗栓素含量产生较大损失;抗栓素缓释在40℃、60℃, 及80℃16、 90℃8天的含量没有明显变化,80℃22天以后及90℃时在第12天,抗栓素含量有 较大损失。 (5)抗栓素普通片、缓释片药代动力学研究:在建立了犬体内血药浓度和 尿药浓度检测方法的基础上,进行了抗栓素原料静脉和口服、抗栓素普通片、抗 栓素缓释片在犬体内血药浓度和尿药浓度的测定。对测定的结果采用了室模型分 析和矩量分析,得到了相关的药动学参数,明确了抗栓素在犬体内的药代动力学 情况;对抗栓素普通片进行了两次给药的体内药物检测和分析;建立了抗栓素缓 释片的体内外相关性。结果:①建立的狗血浆中抗栓素含量的高效液相色谱测定 法具有灵敏度高、重现性好、特异性强以及回收率高等优点。适用于抗栓素的药 代动力学研究。②实验中曾采用醋酸乙脂、乙醚等作为提取溶剂,但药物提取率 低,摸索采用高效液相的流动相(甲醇-0.3%醋酸=50:65)为提取溶剂提取方法 好,对抗栓素的回收率高,且提取物中杂质干扰少。对提取次数的考察表明,需 要用甲醇-0.3%醋酸=1:1 提取两次。③抗栓素原料静脉注射的血药浓度测定结 果:抗栓素原料静脉注射体内过程符合二室模型。抗栓素在二室模型分布相的半 衰期平均为 1.03 分钟、消除相的半衰期为 64.48 分钟;在检测时间下血药浓度- 时间下的面积为 91039.65(ug/L*min);抗栓素从中央
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R286

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【引证文献】
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