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《北京中医药大学》 2004年
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实现复方剂量配比优化的ED-NM-MO三联法

王睿  
【摘要】:随着经济全球化的迅猛发展, 医药行业国际竞争的日益加剧, 市场的无国界性造成 跨国大公司对中医药行业的威胁日益显现, 中医药界正面临着史无前例的强劲的行业竞 争。 把握机遇, 赢得挑战 ,需要我们具备足以与跨国公司相抗衡的核心竞争力, 即著名 管理专家 C. K. Prahalad 和 Gary Hamel 在 1990 年提出的“独特性的、 其他竞争对手 很难复制的知识与技能。” 中药复方是中医药体系的精髓, 我国有两千多年的复方用药经验, 积累了大量的方 剂与组方理论, 中医药的新药开发也以复方为主流形式。 因此, 复方完全可能成为我们 的面对跨国公司的核心竞争力。 但目前的复方新药开发还存在许多技术难点, 只有将其 解决了, 中医药复方才有可能成为我们的核心竞争力。 由于多味药物组合后之作用必然存在着不同于单味药物的情况, 存在多药物(部位、 组分)、多药效指标(靶点)以及非线性量(比例)效关系等复杂问题。 如何寻找到适 合复方特点的、 能发挥复方优势的方法学, 并实现其可操作之系统, 将是一个有重大意 义的课题。 为此, 1999 年国家科技部启动了以王永炎院士为首席科学家的《国家重点基 础研究发展规划项目》(973)“方剂关键科学问题的基础研究”项目(NO.G1999054400), 围绕中医药研究和创新以及中药开发方面具有普遍指导意义和应用价值的关键方法和 创新技术展开工作,期望从根本上改变我国中药产业落后的技术现状,为推动中药方剂 进入国际医药主流市场和创制具有自主知识产权的创新型中药提供理论依据和技术支 撑。 复方新药的开发需要在两个核心环节和四个平台的基础上完成,两个核心环节是: 一、根据所治疗的病证确立药效指标群,组方并筛选药物、确定机理;二、在前一步的 基础上,确立药物针对药效指标群的最佳剂量与比例,即复方剂量配比优化。其中第一 个核心环节要在生物效应综合评价平台、药效物质基础分离平台和复方药理研究平台上 实现,第二个核心环节要在复方剂量配比优化数学平台上实现。 以上四个平台是我们必 须解决的技术难点。 本文的研究工作作为“ 方剂关键科学问题的基础研究”的一部分 是围绕着解决复方剂量配比优化数学平台中的技术难点展开的。由于复方存在着如下特 点:①多药物(部位、组分)、 ②多药效指标(靶点)、 ③非线性,这就决定了复方量(比 例)效关系表现为数学上的函数关系时具有①多自变量、②多因变量、 ③非线性的特征 对复方进行剂量配比优化时,复方的这种数学特征,决定了所采取的剂量配比优化数学 平台的特殊性: ①具非线性拟合能力 以适应复方的非线性特征, ② 多目标优化,以满 足复方同时优化多个药效指标的要求。目前中医药行业所使用的剂量配比优化方法存在 以下问题: ①不能同时对多药效指标进行优化, ②不具非线性拟合能力或非线性拟合能 力较弱, ③试验设计方法少而单一。 本文针对目前优化方法的问题和复方多药物(部位、组分)、多药效指标(靶点)、 非线性的特征,提出一种试验设计-非线性建模-多目标优化的三联法(Experimental Design-Nonlinear Modeling-Multi-objective Optimization, 简称为 ED-NM-MO 三联法),用三个关联的环节实现复方剂量配比的非线性多目标优化。 WP=6 ED 是试验设计,作为 ED-NM-MO 三联法的第一个环节,针对复方各个药物的药量、 药物间相互比例与药效间的关系以优化为目的进行试验设计,根据所需的优良性与试验 特点在试验区域内散布试验点,获取试验数据; NM 是非线性建模,作为 ED-NM-MO 三联 法的第二个环节,根据第一步试验的结果,对复方药量、比例与药效之间的数学关系加 以描述, 作为第三步优化的基础; MO 是多目标优化, 作为 ED-NM-MO 三联法的第三个环 节, 在第二步用神经网络等方法非线性拟合得到的复方药量、 比例与药效间的数学模型 的基础上进行多目标优化, 得到针对多个药效指标的优化结果,即 Pareto 最优集。 在得到 Pareto 最优集后,本文提出直接选择法和归一化加权选择法, 以供专家和 决策者根据治疗目的的不同(对药效指标群的不同要求),在 Pareto 最优集的基础上选 取相应的最优解, 即复方的最优剂量与配比。 作为 ED-NM-MO 三联法的应用实例,我们研究了复方丹参滴丸中丹参、 三七配比的 优化问题,具体数据来自张伯礼教授所负责的973项目的子课题“标本同治方剂的研究” 中的“丹参、三七不同配比的药效学比较实验”,由商洪才硕士提供。由于丹参/三七数 据已经采取等比基线试验设计,因此不再对其进行试验设计(ED),而直接对所得到的 试验数据进行非线性建模(NM)和对模型进行多目标优化(MO)。 本案例选用前馈神经 网络中的 RBF 网络实现非线性建模, 进化算法中的 PAES 实现多目标优化, 直接选择法 和归一化加权选择法实现评价选择, 最后分别得到针对六个和七个药效指标群的 Pareto 最优集以及不同药效指标权重下相应的丹参/三七的最优配比。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R289.1

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【引证文献】
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1 王阶,王永炎,杨戈;中药方剂配伍理论研究方法和模式[J];中国中药杂志;2005年01期
2 孟静岩,张伯礼,胡永军;从复杂性科学角度研究中医药学的概况[J];中国中医基础医学杂志;2005年11期
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 陈先难;“单行”刍议[J];成都中医药大学学报;1995年04期
2 蒋永光 ,李认书 ,金桂花 ,黎勇;方剂配伍的研究现状及问题分析[J];国医论坛;2002年01期
3 黄玲,黄太国;正交设计法在中药研究中的应用概况[J];河南中医药学刊;1996年02期
4 聂克;黄芪当归药对对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J];山东中医药大学学报;1996年05期
5 周祯祥;试论中药临床功效分类[J];山东中医药大学学报;2001年04期
6 吴晓洋,刘建勋;中药药物动力学研究现状与评价[J];世界科学技术-中药现代化;2002年02期
7 张学中;计算机直接试验设计[J];数理统计与管理;1995年04期
8 周利锋,高尔生,金丕焕;神经网络与多元线性回归的比较[J];现代预防医学;1998年03期
9 商洪才,张伯礼,高秀梅,王怡,康立源,李玉红,杜嵘,江海涛;丹参/三七不同配比药效学比较研究——对急性实验性心肌缺血犬心肌生化标志物的影响[J];天津中医;2002年02期
10 任平,黄熙,张莉,王郦丽;方剂配伍的临床药动学研究Ⅰ:川芎与川芎芍药汤的比较[J];中草药;2000年12期
中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 尹英杰;六味地黄丸(汤)异病同治规律的理论与临床研究[D];北京中医药大学;2003年
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 朱岳清,邢如英;信息论最大熵谱方法的优良特性及其应用研究的新进展[J];地震;1985年04期
2 么枕生;自回归模式的拟合[J];大气科学;1982年04期
3 张兴兰,曹长修,梅彬;一种新型径向基函数神经网络学习算法——递归正交最小二乘法(ROLS)[J];重庆大学学报(自然科学版);2002年10期
4 徐洪达;;南方涛动年际变化的周期[J];海洋科学进展;1987年03期
5 曹鸿兴,罗乔林;气象历史序列的最大熵谱分析[J];科学通报;1979年08期
6 陈雪丽,程启明;船舶自动舵控制技术的发展[J];南京化工大学学报(自然科学版);2001年04期
7 张光昭,胡敬炉;自回归谱分析法在亚毫米波付里叶变换谱中的应用[J];波谱学杂志;1986年04期
8 林春辉;登陆广东和海南岛初、终台风间日数的年际变化及其与厄尔尼诺的关系[J];热带海洋学报;1989年04期
9 张文泉,李彦斌;最大熵谱估计及应用研究[J];现代电力;2001年01期
10 周建;时间序列建模中滞后阶数选取准则函数的检测效力及其特征[J];系统工程理论与实践;2005年11期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘丽兰;刘宏昭;;时间序列模型的识别方法[A];制造技术自动化学术会议论文集[C];2004年
2 江兵;高伟良;刘少伟;;时序模型拟合优度的TOPSIS评价法及其应用[A];第九届中国管理科学学术年会论文集[C];2007年
3 王玉田;王威;张海锋;陈蕾蕾;;基于神经网络的热敏电阻非线性补偿的研究[A];2007'中国仪器仪表与测控技术交流大会论文集(二)[C];2007年
4 李书杰;石慧;刘晓平;;基于规律维的建模方法研究[A];计算机技术与应用进展·2007——全国第18届计算机技术与应用(CACIS)学术会议论文集[C];2007年
5 谷灵康;周鸣争;林宏基;;基于ICCA和SCNN的智能监控系统的图像识别[A];第十四届全国图象图形学学术会议论文集[C];2008年
6 赵会杰;付晓记;张秀月;赵一丹;陈新建;刘华山;孟凡庭;刘卫群;;一氧化氮对涝渍胁迫下牛膝叶片抗氧化作用及光合的影响[A];作物逆境生理研究进展——中国作物生理第十次学术研讨会文集[C];2007年
7 叶萍;韩如成;;直接转矩控制系统智能开关状态选择器的应用与发展[A];2005中国电机工程学会电力系统自动化专委会全国供用电管理自动化学术交流暨供用电管理自动化学科组第二届年会论文集[C];2005年
8 戴立新;胡洁;李美叶;;基于BP神经网络的农户小额信用贷款风险评价研究[A];2007北京地区高校研究生学术交流会通信与信息技术会议论文集(上册)[C];2008年
9 胡林静;任小艺;;直升机实验模型的仿真研究[A];全国第二届嵌入式技术联合学术会议论文集[C];2007年
10 苏钻贤;陈厚彬;徐春香;;采用正交设计法筛选香蕉愈伤组织诱导培养基[A];中国园艺学会第七届青年学术讨论会论文集[C];2006年
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1 魏荣;小波分析在非线性系统控制中应用的若干问题研究[D];南京理工大学;2002年
2 孟浩;船舶航行的智能自适应控制研究[D];哈尔滨工程大学;2003年
3 王锐;税收不遵从的识别研究[D];浙江大学;2003年
4 姚建军;机枪系统动力学仿真及动力稳健优化设计方法研究[D];南京理工大学;2002年
5 蔡志鹏;大型结构焊接变形数值模拟的研究与应用[D];清华大学;2001年
6 李波;城市房地产发展系统研究[D];天津大学;2004年
7 王爱民;CDMA网络中的QoS管理模型与应用研究[D];吉林大学;2004年
8 韩照祥;陕西地区栓皮栎种群区域变异性与遗传多样性的研究[D];西北农林科技大学;2004年
9 谷东起;山东半岛潟湖湿地的发育过程及其环境退化研究——以朝阳港潟湖为例[D];中国海洋大学;2003年
10 田有国;基于GIS的全国耕地质量评价方法及应用[D];华中农业大学;2004年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张兴兰;RBF神经网络理论及其在脱硫智能控制系统中的应用[D];重庆大学;2002年
2 李正宏;航运运价指数技术分析研究与应用平台实现[D];上海海事大学;2003年
3 刘丽兰;时间序列分析在振动系统时变参数辨识中的应用[D];西安理工大学;2005年
4 肖斌;基于数据挖掘的电信业客户数预测研究[D];重庆大学;2006年
5 孙建刚;基于环境振动的实验模态分析方法研究[D];哈尔滨工业大学;2006年
6 杨焕龙;基于环境振动下模态试验分析方法在桥梁结构中的应用[D];吉林大学;2007年
7 张丽;中国上市商业银行汇率风险研究[D];北京大学;2007年
8 鞠世琼;船舶航迹舵控制技术研究与设计[D];哈尔滨工程大学;2007年
9 裘伟;高速公路车道偏离告警系统的研究[D];国防科学技术大学;2006年
10 彭涛;基于环境激励的大跨度桥梁模态分析与应用研究[D];长沙理工大学;2007年
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1 林晓忠,严夏,王侠,文旺秀;通心络胶囊治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛临床观察[J];河北中医;2000年06期
2 王淑敏;十味温胆汤加减治疗冠心病心绞痛65例疗效观察[J];河北中医;2005年10期
3 吴泽铭;刘银蓉;张大创;;舒血宁注射液治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛临床观察[J];河北中医;2006年01期
4 刘燕;天王补心丹治疗冠心病心绞痛26例临床观察[J];湖北中医杂志;2002年05期
5 严华;黄连温胆汤加减治疗冠心病心绞痛54例总结[J];湖南中医杂志;2005年03期
6 衷敬柏;王阶;赵宜军;王永炎;;病证结合与方证相应研究[J];辽宁中医杂志;2006年02期
7 张秋霞,张沁园;聂惠民用经方治疗冠心病经验[J];山东中医杂志;2004年12期
8 王宏杰;;冠心Ⅱ号方治疗心绞痛122例临床观察[J];实用医技杂志;2006年19期
9 解丽君;银杏叶片治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J];天津药学;2001年03期
10 于法忠,刘爱香;冠心宁注射液治疗冠心病心绞痛疗效观察[J];现代中西医结合杂志;2004年04期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 王阶;;陈可冀教授治疗心脑血管病临证特色[A];世界中西医结合大会论文摘要集[C];1997年
中国博士学位论文全文数据库 前3条
1 郭平;中药七情配伍的研究[D];成都中医药大学;2004年
2 宋小莉;基于“OD-IM-RD”模式的半夏泻心汤及其类方配伍规律的研究[D];北京中医药大学;2005年
3 王宇光;基于药物代谢酶的中药相互作用研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前3条
1 王永秀;血府逐瘀汤治疗气滞血瘀型冠心病心绞痛的临床疗效研究[D];湖南中医学院;2004年
2 黄汉超;乌头赤石脂汤治疗不稳定型心绞痛的临床观察[D];广州中医药大学;2006年
3 胡晓阳;大黄、厚朴、枳实配伍对泻下、镇咳和祛痰作用的均匀设计实验研究[D];黑龙江中医药大学;2005年
【二级引证文献】
中国期刊全文数据库 前5条
1 杨明会;高月;窦永起;李绍旦;;四物汤的临证用药配伍探析[J];中华中医药杂志;2007年04期
2 汤小虎;;中药复方的研究及思考[J];辽宁中医杂志;2006年04期
3 王阶;郭丽丽;王永炎;;中药方剂有效成(组)分配伍研究[J];中国中药杂志;2006年01期
4 高会丽;于成瑶;李连达;;中药复方配伍规律研究概况[J];中国实验方剂学杂志;2006年09期
5 孙贵香;袁肇凯;;人工神经网络在中医证候研究中的应用[J];中华中医药学刊;2007年07期
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 韩旭华;白芍有效成分经皮微乳的抗炎镇痛作用及其药效物质基础[D];北京中医药大学;2006年
2 郭亦然;基于三维数据库搜寻的中药信息学研究[D];北京中医药大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前6条
1 伍镝;蠲痹膏及其配伍方治疗寒湿型强直性脊柱炎的临床研究[D];新疆医科大学;2006年
2 周作勇;中药“球康”对鸡球虫病的防治及作用机理的研究[D];西南大学;2006年
3 邢超;因病—因证—因症结合组方模式的探讨[D];北京中医药大学;2007年
4 孙万晶;基于小肠特殊转运方式探讨黄连吴茱萸药对配伍机理[D];北京中医药大学;2007年
5 武曦蔼;2型糖尿病肾病的中医证候研究[D];北京中医药大学;2007年
6 王昕宇;《局方》平胃散燥湿运脾、行气和胃作用机理的实验研究[D];新疆医科大学;2007年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 王鹏,王玉珠,沈建民;均匀设计及其在药学中的应用[J];沈阳药科大学学报;1989年04期
2 周开达;杨德润;肖长春;周从容;;六味丸加味治疗血清抗精子抗体阳性42例[J];成都中医药大学学报;1993年01期
3 朱作金,蔡福盛,杨志平,磨红玲,周小玲,李逢春,张明安;丹皮酚雾化吸入对大鼠免疫功能的影响[J];广西医科大学学报;1994年04期
4 黄承胜;;36例慢性肾衰的中药辅助治疗[J];湖北中医杂志;1992年05期
5 商洪才,张伯礼,高秀梅,王怡,李玉红,康立源,杜嵘,江海涛;丹参三七药对不同配比药效学比较研究[J];辽宁中医杂志;2002年05期
6 夏敬民,许德义,张丽,张雷,周有录;SEAP对麻醉大鼠血压的影响[J];农垦医学;1994年01期
7 商洪才,张伯礼,高秀梅,王怡,康立源,李玉红,杜嵘,江海涛;丹参/三七不同配比药效学比较研究——对急性实验性心肌缺血犬心肌生化标志物的影响[J];天津中医;2002年02期
8 杨中林,李晓毛,王拥军;山药不同炮制品对小鼠碳粒廓清速率的影响[J];中国中药杂志;1991年12期
9 蒋渝,尹才渊,周世清;山茱萸降血糖的实验研究[J];中药药理与临床;1989年01期
10 李树英,陈家畅,苗利军,梁拥军,王学超;山药健脾胃作用的研究[J];中药药理与临床;1994年01期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 宋卫亚,董国英,贺秀林;多个诊断病例的ICD分类[J];中国卫生统计;2001年01期
2 赵家美,王晓军,廖美琳;Ⅲ期支气管肺癌的优化综合治疗的研究(前瞻性任意选择法)[J];肿瘤;1996年S2期
3 赵家美,顾爱琴,熊丽纹,廖美琳;呕必停对化疗致吐疗效的观察(任意选择法)[J];肿瘤;1996年S2期
4 赵家美,顾爱琴,熊丽纹,廖美琳;呕必停对化疗致吐疗效的观察(任意选择法)[J];肿瘤;1996年S2期
5 刘伟,李红宣,党建文;PGE_1五步选择法治疗勃起功能障碍[J];中国性科学;2004年08期
6 张辉,王红燕,周森;溶解力三角相图选择法在人参花蕾成分分离中的应用[J];长春中医学院学报;1994年03期
7 李进文;曾平;陈朝辉;孙燕;;药物动力学模型的C_p选择法[J];数理医药学杂志;2007年01期
8 余鸿,程基焱,龙庭风,郭勇;两种考试方法在组织学标本考试中的比较[J];四川解剖学杂志;2003年03期
9 郭舟;;保湿絮语[J];人人健康;2003年10期
10 顾瑞;;助听器研究的50年:进展评价[J];国际耳鼻咽喉头颈外科杂志;1982年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王得元;;蔬菜育种的三向选择法[A];全国蔬菜遗传育种学术讨论会论文集[C];2002年
2 王胜利;胡型锑;杨美高;黄宪平;赵曙光;赵琦峰;赵子牛;杜杰;章岳峰;;无创性检查作为选择法络四联症术式的诊断方法(附法络四联症根治术232例报告)[A];第八届华东六省一市胸心血管外科学术会议论文汇编[C];2005年
3 罗军荣;周建华;马学恩;;山羊ATⅡ型细胞的分离培养及鉴定[A];中国畜牧兽医学会兽医病理学分会第十六次学术研讨会、中国病理生理学会动物病理生理专业委员会第十五次学术研讨会论文集[C];2009年
4 蒋涛;李刚;邹凌;陶宣华;;浅谈耳鸣临床测试[A];中华医学会第十次全国耳鼻咽喉-头颈外科学术会议论文汇编(下)[C];2007年
5 宋丽英;刘宝树;;国内专利[A];2005年中国镁盐生产节能降耗、利用新能源高峰研讨会论文集[C];2005年
6 吴一鸣;;国际民事诉讼中的协议管辖制度:以自由为价值取向[A];2008全国博士生学术论坛(国际法)论文集——国际公法、国际私法分册[C];2008年
7 张敦论;王斐;张振芬;李善文;;刺槐矿柱材无性系立木选择法研究[A];面向21世纪的中国林木遗传育种——中国林学会林木遗传育种第四届年会文集[C];1997年
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10 王鹏;张迎春;;基于SINS/星敏感器的组合导航模式[A];2005全国自动化新技术学术交流会论文集(二)[C];2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 乔仕彤 张一弛;海牙《选择法院协议公约》评述[N];人民法院报;2006年
2 覃勇程;哪些案件当事人可以选择法院打官司[N];法治快报;2006年
3 ;打印设置之纸型选择法[N];中国电脑教育报;2003年
4 国盛证券 王剑;运用技术分析寻找长线个股[N];中国证券报;2008年
5 农雪玲;近距离认识“法治”[N];中国新闻出版报;2006年
6 郭国松;美国“老人法院”的启示[N];21世纪经济报道;2005年
7 ;弥补断层不能降低门槛[N];人民法院报;2007年
8 俞燕;国资委批准22家中小企业建立年金计划[N];第一财经日报;2008年
9 本报记者 卢晓平;央企年金法人受托模式实现零突破[N];上海证券报;2008年
10 张桂宝;春吃野菜安全手册[N];卫生与生活报;2005年
中国博士学位论文全文数据库 前9条
1 王睿;实现复方剂量配比优化的ED-NM-MO三联法[D];北京中医药大学;2004年
2 王雪梅;摆式列车线路信息检测系统关键技术研究[D];西南交通大学;2007年
3 杜延春;舰载捷联式猎雷声纳基阵GA-NN稳定控制研究[D];哈尔滨工程大学;2006年
4 顾崧;国际民商事诉讼竞合问题研究[D];大连海事大学;2007年
5 袁保伦;四频激光陀螺旋转式惯导系统研究[D];国防科学技术大学;2007年
6 夏国恩;基于商务智能的客户流失预测模型与算法研究[D];西南交通大学;2007年
7 甘峰;复杂多组份体系智能分析系统[D];湖南大学;2001年
8 章文军;小波变换和神经网络在化学中的应用[D];中国科学院研究生院(长春应用化学研究所);2001年
9 韦安磊;污水处理过程数学模型方法及其关键技术研究[D];湖南大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王德辉;论海牙《选择法院协议公约》[D];中国政法大学;2007年
2 王进;论海牙《选择法院协议公约》[D];中国政法大学;2007年
3 陈义平;猎雷声纳基阵姿态稳定控制系统研究[D];哈尔滨工程大学;2005年
4 苏秋斌;论国际民商事诉讼中的明示协议管辖制度[D];厦门大学;2007年
5 袁云;喷气式飞机发动机进气道的电磁散射研究及RCS计算[D];西北工业大学;2001年
6 陶志勇;H.264中帧间编码技术的研究[D];辽宁工程技术大学;2005年
7 王洪波;双处理器架构的舰载猎雷声纳基阵稳定控制系统设计[D];哈尔滨工程大学;2008年
8 李超;国际民商事诉讼中的协议管辖制度研究[D];吉林大学;2007年
9 高飞;并行系统高效多通道通信技术的研究[D];辽宁师范大学;2008年
10 王瑞双;基于VxWorks的猎雷声纳稳定平台数字控制系统研究[D];哈尔滨工程大学;2009年
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