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《北京中医药大学》 2008年
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龙牙楤木总甙对大鼠心肌缺血再灌注CD40L表达的影响

崔现军  
【摘要】: 研究背景及目的: 在过去10年里,CD40/CD40L作为慢性炎症的参与者引起医学界的广泛关注,尤其是与动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的关系。急性冠脉综合症(acute coronary syndromes, ACS)主要是由于粥样斑块的破裂或糜烂以及血小板的活化所致。CD40L与AS的发生、进展及斑块的不稳定有重要关系。除了膜结合形式,CD40L还可被剪切脱落至血浆,成为可溶性CD40L(sCD40)。不稳定和稳定性心绞痛患者,以及急性心肌梗死患者,其血浆sCD40L水平均升高。血浆中约95%的sCD40L来自于血小板, CD40L存在于静息状态的血小板胞浆中,血小板活化时可迅速易位到膜表面,几秒后被剪切成为可溶性的三聚体片段sCD40L。血小板产生的CD40L作为重要的炎性介质将止血、血栓形成与炎症反应联系起来,通过释放细胞因子、趋化因子,介导细胞之间的相互作用,扩大炎症反应。CD40/CD40L信号通路活化的最重要的转录因子是NFκB,导致炎症反应和血栓形成通路的表达。已有研究表明CD40/CD40L信号通路在脑的缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)过程中具有重要的促进炎症反应和促进血栓形成作用,促进内皮细胞功能失调和组织坏死。龙牙楤木(Aralia elata)具有益气活血功效,其主要有效成分龙牙楤木总甙(aralosides)具有抗炎、抗自由基损伤和抗心肌缺血作用。到目前为止,关于CD40/CD40L与心肌IRI的研究还很少,本研究通过建立心肌缺血再灌注模型,模拟急性心肌IRI,探讨CD40/CD40L信号系统在心肌IRI中的作用,以及龙牙楤木总甙对心肌缺血再灌注过程CD40L表达的影响。 方法与结果: 第一部分:制造大鼠心肌缺血再灌注模型,观察大鼠心肌缺血再灌注损伤过程中的心肌组织学病理变化特点。使用Wistar雄性大鼠进行前降支结扎与松解,制造大鼠心肌缺血再灌注模型,分别采用结扎15、30、45分钟制造心肌缺血模型;结扎45分钟后,松解5、15、30分钟制造再灌注模型,在每个时间点设假手术组作为对照,并另设一正常组。采用石蜡切片HE染色进行组织学观察,通过与假手术组、正常组对照比较,发现大鼠心肌IRI的组织学变化特点。心肌组织的特征性病理变化是心肌纤维波浪样改变,且随缺血与再灌注时间延长而明显,再灌注后血液成分在组织中渗出明显增多。为探讨CD40、CD40L的表达部位提供基础。 第二部分:阐明CD40、CD40L.与心肌缺血再灌注损伤的关系。采用免疫组化染色明确CD40L表达于病变区心内膜及血管内皮细胞,心内膜表达CD40L是心肌缺血过程中血小板活化的机制之一。使用图像分析仪对CD40L定量与IRI的关系进行研究,结果发现CD40L定量以再灌注5分钟最高,但与其它组比较,无显著性差异(P0.05)。 第三部分:探讨龙牙楤木总甙和血小板GPIIb/IIIa抑制剂替罗非班对缺血再灌注心内膜CD40L定量表达的影响。通过研究发现龙牙楤木总甙和替罗非班均可明显减少缺血再灌注心内膜CD40L的表达(P0.05),但替罗非班作用更明显。 结论: 以上研究表明心肌IRI过程中心肌组织有特征性病理的改变,CD40L表达有明确的定位,CD40L的表达是心肌缺血过程中血小板活化的机制之一。龙牙楤木总甙和替罗非班可减少缺血再灌注过程中内皮细胞CD40L的表达,是其药理作用机制的新发现,为临床治疗ACS提供了依据。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R285.5

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