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黄芪治疗慢性心衰临床研究的系统评价及黄芪对能量转运影响的研究

温志浩  
【摘要】: 慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种心血管系统疾病发展的终末阶段。随着人口的老龄化,CHF患病率不断升高,已经成为世界性的公共卫生问题。CHF防治指南的广泛应用,使其防治水平得到了很大提高,但病死率和致残率仍很高。很多科学家都在致力探寻更加有效的治疗方法,而针对心肌能量代谢方面的研究已经成为了其中的热点之一,不过目前尚缺乏公认有效的针对心肌能量代谢的特异性药物。 运用中药益气法治疗CHF的理念与改善衰竭心脏能量代谢有共通之处,近年来进行了很多有关的临床和实验研究,取得了较肯定的疗效。但这些研究尚未得到系统的评价,在一定程度上制约了其推广和应用。黄芪注射液是益气药的代表药——黄芪的提取物,目前在临床上被广泛用于治疗CHF。本文选择有关该药治疗CHF的临床研究文献进行系统评价和Meta分析,并通过细胞和分子生物学实验探讨其干预作用机制与心肌细胞能量转运的关系,以期为益气法治疗CHF提供循证和实验依据,同时也为寻找改善心肌能量代谢的药物做出有益的探索。 一、黄芪注射液治疗CHF临床研究的系统评价和Meta分析 方法:(1)以“(题目:黄芪注射液)and(题目:心功能不全or心衰or心力衰竭)—限定:人类”为检索式检索中国生物医学文献数据库,不限制年限;(2)由2位研究者独立进行文献筛选,意见不统一者通过讨论达到一致;(3)获取文献的相关研究特征资料,并加以评价;(4)对合格的随机对照试验(randomized blind controlled trial,RCT),进行Meta分析。 结果:(1)共检索到246篇文献;(2)经过两次筛选,剔除不符合纳入标准的文献,最终共117篇文献入选评价;(3)入选文献的研究设计普遍存在缺陷,有8篇文献的Jadad评分为1分,2篇为2分,没有文献得分在2分以上,将这10篇文献,即10个RCT纳入Meta分析,总样本量为711例。(4)Meta分析结果显示,加用黄芪注射液,可以更有效的提高左室射血分数(left ventricularejection fraction,LVEF)(P<0.001)、短轴缩短率(fraction shortening,FS)(P<0.00001)、心脏指数(cardiac index,CI)(P<0.00001)、心输出量(cardiac output,CO)(P<0.00001)和临床总有效率(P<0.001);对采用单平面改良的Simpson法测量的两个RCT的结果合并后结果提示加用黄芪注射液对LVEF的影响无统计学意义(P=0.67);加用黄芪注射液与加用硝酸甘油对比,死亡率和心律失常发生率的差异无统计学意义(P值均>0.05);加用黄芪注射液对左室舒张末期容积(P=0.17)、左室收缩末期容积(P=0.21)和二尖瓣E/A(P=0.75)的影响均无统计学意义。 结论:上述分析结果提示在常规治疗基础上加用黄芪注射液可更好地改善CHF患者的心功能。不过根据目前的Meta分析尚不能得出最终结果,真正评价黄芪注射液治疗CHF的疗效还需要大样本、多中心的严格设计的高质量RCT。黄芪注射液治疗CHF的临床研究的方法学质量还有待进一步提高。以下几个方面还有待提高:严格确定研究对象;加强辨证论治的应用;探索合适的阳性对照药或安慰剂和可行的盲法执行方案;选择恰当的疗效评价指标,建立完善的疗效评价体系;完整的随访和不良反应报告。 二、黄芪注射液对肥大心肌细胞能量转运的影响 方法:体外原代培养乳鼠心肌细胞,运用血管紧张素Ⅱ(angiotensin,AngⅡ)刺激心肌细胞,建立肥大心肌细胞模型。实验分为4组:空白组、模型组、络沙坦组和黄芪注射液组。在24h和48h两个时点,用共聚焦显微镜观察心肌细胞线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP)及黄芪注射液的干预作用;采用生化法和高速电泳法观察肥大心肌细胞中总肌酸激酶活性和同功酶组成的变化和黄芪注射液的干预作用;运用RT-PCR法观察肥大心肌细胞肌酸激酶(creatine kinase,CK)同功酶和腺苷酸转位酶(adenine nucleotide translocator,ANT)异构体mRNA表达的影响和黄芪注射液的干预作用。 结果:(1)24h,模型组MMP较空白组显著下降(P<0.01),各用药组较空白组上升,黄芪注射液组与空白组差异有统计学意义(P<0.01);48h,模型组MMP较前进一步下降,与其余各组的差异均有统计学意义(P<0.01),各用药组MMP则趋于正常:(2)ANT的异构体ANT1在肥大心肌细胞中的mRNA表达呈下降趋势,在48h下降明显(P<0.01),而黄芪注射液有维持其水平的作用。ANT2 mRNA表达水平在肥大心肌细胞未发生明显变化,黄芪注射液在24h有提高其表达水平的作用(P<0.01),48h各组间的差异无统计学意义;(3)24h,模型组和各用药组的CK-M亚基mRNA表达水平出现明显下降(P值均<0.05),CK-MM所占比例也出现明显下降(P<0.01),同时CK-B亚基mRNA表达水平和CK-BB所占比例均明显上升(P<0.01),此时各组间CK-MB所占比例和总CK活性均无显著差异;48h,模型组CK-M亚基的mRNA表达继续下降(P<0.01),各用药组的表达水平回升至正常水平,模型组和络沙坦组的CK-MM所占比例均继续下降(P值均<0.01),而黄芪注射液组则回升至正常水平,模型组心肌细胞CK-B亚基mRNA表达继续上升(P<0.01),其CK-BB所占比例仍偏高(P<0.01),而各用药组均出现回落,黄芪注射液组恢复至正常水平,络沙坦组CK-MB比例较空白组显著升高(P<0.05),模型组的CK活性出现了明显的下降(P<0.01),而各用药组则维持在正常水平。 结论:肥大心肌细胞的MMP较正常心肌细胞明显下降,CK同功酶出现胚胎化改变,到衰竭期则出现ANT1的mRNA表达和CK的总活性降低,说明能量代谢尤其是能量物质转运出现异常。在络沙坦或黄芪注射液的干预下这些变化有所改善。结合上述临床研究的系统评价和实验部分研究,我们推断,黄芪注射液提高CHF患者心功能的机制,有可能与稳定能量物质转运酶系和MMP,从而改善心肌细胞舒缩功能有关。


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