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4(3H)-喹唑啉酮的N-酰基磺酰胺及磺酰肼衍生物的合成

席福贵  
【摘要】:近年来,大量具有抗肿瘤活性的磺胺类化合物被报道进入临床试验,如ABT-737、Indisulam (E7070)等。这些化合物作用于不同的分子靶点,显示出显著的抗肿瘤活性,有些化合物还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性,为抗肿瘤药物的研究和开发提供了具有重要价值的先导化合物。本课题组已经合成了一系列含有2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮的化合物,生物活性测试结果表明其中一些化合物对人肿瘤细胞的体外生长具有显著的抑制活性。为了合成并筛选活性更强的抗肿瘤化合物,同时研究此类化合物的结构与活性关系,本论文设计合成了4(3H)-喹唑啉酮的N-酰基磺酰胺及N’-酰基磺酰肼2个系列衍生物,以供抗肿瘤活性筛选。 首先,以邻氨基苯甲酸为起始原料,经合环、胺化制备2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮,再经过氯磺化和氨解反应得到中间体2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-6-磺酰胺,进一步与不同取代基的苯甲酸反应从而得到10个2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-6-(N-酰基)磺酰胺类化合物。 其次,以不同取代基的苯甲酸为原料,通过酯化和肼解合成一系列的苯甲酰肼,再与2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-6-磺酰氯在吡啶中反应,进而得到了14个2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-6-(N’-酰基)磺酰肼类化合物。 此外,还以2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮为原料,探索了中间体2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮-6-磺酰氯的合成。 本论文共合成了24个目标化合物,并利用IR、MS和1HNMR等手段对部分中间体和目标化合物进行了结构确证。虽然其中21个目标化合物的体外抗肿瘤活性测试结果很不理想,但对下一步工作有一定的指导意义。


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