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《南开大学》 2013年
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HIV-1 Vpr激活细胞NF-κB信号通路分子机制的研究

刘瑞康  
【摘要】:Vpr是由人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)编码的辅助蛋白。Vpr蛋白在病毒感染晚期表达,通过与Gagp6直接相互作用被包装到病毒颗粒中。Vpr在HIV-1复制及致病性等方面发挥重要作用,特别是能够在病毒感染早期改变细胞环境,使之有利于病毒复制。vpr基因的缺失会导致病毒复制能力显著下降。Vpr具有多种功能,包括可调节细胞NF-κB在内的多条信号通路,但Vpr对NF-κB信号通路的确切作用及其中的分子机制尚不明确。本文对Vpr与NF-κB信号通路的关系展开研究,获得相关实验数据如下: 1.证实Vpr可同时激活NF-kB经典和非经典信号通路:发现在HIV-1感染早期,病毒颗粒包装的Vpr能增强IκBα的磷酸化;同时,Vpr可以促进p65磷酸化及入核并最终激活NF-κB报告基因;过表达Vpr及病毒颗粒携带的Vpr均能引起p100的磷酸化,促进p100剪切为p52,从而活化非经典通路。 2.Vpr与NF-κB经典和非经典信号通路上游的IKKα和IKKβ存在相互作用,并调节二者的磷酸化;利用RNA干扰技术下调细胞内源p65、RelB、IKKα及IKKP的表达,发现Vpr对NF-κB信号通路的激活作用明显减弱。 3.通过免疫共沉淀实验对IKK复合物上游关键调节因子的筛选,发现Vpr与TRAF6及TAK1在体内存在相互作用,不与TRAF2及TAB1相互作用。但Vpr并不能影响TRAF6的自身泛素化。过表达和病毒感染两个层面均证实Vpr可在多种细胞中增强TAK1第187位苏氨酸(Thr187)的磷酸化,导致底物蛋白IKKα、IKKβ及MKK7的磷酸化,进而活化下游信号通路;同时,Vpr对TAK1的磷酸化依赖于TAB1及TRAF6;此外,Vpr通过募集TAB3促进TAK1的泛素化。 4.对Vpr活化NF-κB信号通路后对自身功能的影响进行初探:在NF-κB信号通路关键蛋白下调的细胞系中,检测Vpr对HIV-1LTR的激活作用,结果表明,Vpr介导的NF-κB活化促进了其对LTR的激活作用;进一步通过流式细胞术分析了Vpr在这些细胞系中诱导细胞周期G2/M期停滞的能力,初步证明NF-κB信号通路的激活有助于Vpr行使细胞周期停滞功能。 综上所述,本文证实了HIV-1感染宿主细胞早期,Vpr能够激活细胞内NF-κB经典和非经典信号通路,并初步阐明其中的分子机制:Vpr一方面通过增强IKKα及IKKβ的磷酸化,另一方面通过结合并增强TAK1的活性,共同实现了“劫持”NF-κB信号通路的目的,并促进自身LTR的转录、引起细胞周期停滞在G2/M期,从而有利于病毒的复制。
【学位授予单位】:南开大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R512.91

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