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《南开大学》 2014年
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CBM复合物在抗原受体介导的NF-κB信号通路中结构和功能的研究

李斯微  
【摘要】:CBM复合物主要通过调节抗原受体激活起始的核转录因子NF-κB等信号通路在淋巴细胞的活化、增殖等过程中发挥重要作用。CBM复合物由CARMA1、 BCL10、MALT1三个蛋白构成,CARMA1是骨架蛋白,在抗原受体激活之后它的构象发生变化进而招募下游信号通路组分BCL10和MALT1, CARMA1与接头蛋白BCL10的相互识别是由CARD结构域介导的,而BCL10与MALT1在细胞质中组成型的形成复合物,CARMA1又通过其Coiled-Coil结构域结合MALT1,这三个蛋白之间的相互作用稳定了CBM复合物。在抗原受体激活条件下,淋巴细胞中CBM复合物的形成导致了NF-kB等转录因子的活化,参与调控淋巴细胞的免疫应答反应。但是人们对于CBM复合物组装机制的认识仍存在很大争议,蛋白之间的相互作用模式研究的也并不清楚。本研究利用蛋白质结构生物学的理论及方法研究构成CBM复合物的三个蛋白之间的相互关系,借助蛋白生物结构信息直接研究它们的互作模式,探索其组装机制。 本文利用X射线晶体学的方法解析了CARMA1-CARD的晶体结构,和其他已知的CARD结构域的结构类似,CARMA1-CARD主要包括六个螺旋,研究通过蛋白结构分析及计算机模拟的方法初步确定了CARMA1与BCL10相互作用的界面,即CARMA1主要通过其碱性电荷富集区与BCL10的酸性电荷聚集区发生相互作用。点突变实验结合在此基础上的免疫共沉淀和NF-κB报告基因实验进一步确定了参与相关作用的关键氨基酸位点。本研究为进一步地探索CARMA1和BCL10的相互作用以及CBM复合物的组装模式提供了直接的结构生物学依据。 CRACR2A在钙库清空的钙离子内流(SOCE)过程中发挥关键作用,作为细胞质中的钙离子感受器,CRACR2A以钙离子敏感的方式直接地与STIM1和Orail发生相互作用,调节钙离子释放激活的钙通道(CRAC)的钙离子内流。本研究主要借助蛋白质晶体学及核磁共振等方法研究蛋白CRACR2A在细胞中的结构及功能。
【学位授予单位】:南开大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R392;Q51

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