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《南开大学》 2017年
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以VP1为靶点的肠道病毒71型抑制剂的合成与研究

贺万丽  
【摘要】:手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)是由肠道病毒71型(EV71)及柯萨奇病毒A16(CVAl6)等肠道病毒引起的常见传染病之一。其感染患者多为五岁以下的婴幼儿,以发热、全身感觉不适,并在手部、足部、以及口角臀部出现疱疹为主要症状。CVA16引起的症状通常较为轻微,而EV71引起的手足口病有时会伴有严重的神经系统疾病,甚至导致死亡。虽然北京科兴和中国医学科学院医学生物学研究所自主研发的预防儿童手足口病的EV71型灭活疫苗的生产注册申请已被批准,但目前市场上还没有用于治疗EV71感染的特效药物。EV71衣壳蛋白VP1中有一个保守的疏水口袋可能是潜在的药物结合靶点。通过针对性地设计小分子抑制剂,可以抑制该疏水口袋的构象变化,从而达到抑制病毒脱衣壳过程,阻断EV71在人体内的复制,最终治疗由EV71感染所引起的手足口病。本研究以衣壳蛋白VP1为靶点,以基于计算机辅助药物设计和结构药物设计得到的EV71抑制剂TJAB1099为研究基础,通过设计实验对抑制剂TJAB1099进行分子优化,改善其溶解度差、生物利用度低,对酸碱不稳定,且细胞毒性大等缺点,使其更具有成药性。一方面我们通过将抑制剂TJAB1099制备成盐,以达到提高该抑制剂溶解度,加快溶解速率,从而提高生物利用度的目的。在研究过程中,我们筛选出了溶解度得到较大提高的甲磺酸盐和乙酸盐,为进行下一步的安全性评价实验提供物质支持。另一方面对TJAB1099结构进行化学修饰,通过生物活性评价结果与化学结构相对应,研究TJAB1099衍生物的构效关系,得到了性质优良的类似物M11和M12。这两个化合物与TJAB1099相比,细胞毒性和溶解度均得到一定改善,为针对EV71感染的手足口病特效药物的研究与开发奠定了基础。
【学位授予单位】:南开大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.1

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