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PMID激活Nrf2/ARE信号通路的机制及其抗氧化作用研究

姚佳维  
【摘要】:在二相解毒酶与抗氧化基因的增强子序列中存在一种顺式作用元件,叫做抗氧化反应元件(ARE, antioxidant response elements)。Nrf2(Nuclear factor(erythroid-derived2)-like2)是CNC(Cap n‘Collar)家族的转录因子,它与ARE结合并调控ARE元件介导的靶基因表达。在氧化应激条件下,Nrf2/ARE信号通路被诱导激活来抵抗活性氧和异生毒素导致的细胞损伤。 本实验室前期建立了基于ARE报告基因的抗氧化活性化合物高通量筛选模型,通过对188种化合物的筛选,获得一类2-吲哚啉酮衍生物,可明显激活ARE报告基因,其中以PMID (3-(3-Pyridylmethylidene)-2-Indolinone)活性最佳。已有研究证实2-吲哚啉酮可抑制蛋白质激酶活性,在体内具有抗肿瘤活性,但该类化合物在抗氧化通路中的作用尚无报道。PMID是本实验室在2-吲哚啉酮结构基础上自行设计合成的新结构化合物。在本研究中发现,PMID能够激活Nrf2/ARE信号通路,表现在诱导ARE介导的转录,增强Nrf2的DNA结合活性,上调抗氧化基因的表达。此外,还发现PMID可通过降低Nrf2蛋白质降解速度进而增强其稳定性来上调Nrf2的蛋白质水平。进一步研究发现PMID能够减少Nrf2的泛素化水平并阻断Cullin3(Cul3)-Keap1的相互作用。p38MAPK和磷酸化过程可能参与了PMID对Nrf2/ARE通路的激活。为进一步确定PMID对Nrf2/ARE信号通路的激活,检测了PMID对小鼠体内抗氧化物表达水平的影响,结果显示,PMID可明显上调BALB/c小鼠肝脏、肾脏中SOD酶活性及GSH含量。 Nrf2/ARE信号通路的活化是细胞抵抗氧化应激损伤的重要机制。因此进一步研究了PMID对各种氧化应激条件诱导的细胞损伤中的作用。结果发现PMID预处理可以抑制6-OHDA (6-hydroxydopamine)诱导的神经胶质瘤细胞SH-SY5Y增殖抑制。此外,在小鼠体内给予PMID预处理可降低电离辐射损伤,主要表现在降低死亡率,减轻血液系统损伤,减缓辐射导致的体重下降等。 同时,还制备了Nrf2和Keap1的三个原核表达截短体蛋白质,为研究Nrf2-Keap1相互作用动力学及药物筛选奠定基础。 综上,研究发现2-吲哚啉酮衍生物PMID可提高Nrf2蛋白质稳定性,增强Nrf2的DNA结合活性,进而激活Nrf2/ARE信号通路,上调抗氧化相关基因的表达,增强细胞抗氧化能力,并对氧化应激诱导的细胞及机体损伤具有一定的防护作用,提示该类化合物可能是一种潜在的抗氧化剂。


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