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治疗乙肝、肝癌和登革热药物的研发及碳—碳键形成新方法

于文全  
【摘要】:本论文阐述了三个药物研发课题,分别为开发治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染、肝细胞癌(HCC)和登革热病毒(DENV)感染的小分子药物;同时还介绍了一种新颖的碳-碳(C-C)键形成方法用于吲哚合成: 1.基于苗头化合物HBF-0259的结构,我们设计并合成了一系列新型的三氮唑并嘧啶类(2-1,2-3和2-4)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌抑制剂。通过深入的构效关系(SAR)研究,化合物的生物活性得到了显著地改善,其中2-3-3活性最好(EC50=1.4±0.4M, SI≥36)。同时,这类HBsAg分泌抑制剂对已产生耐药性的HBV变种仍有效。先导化合物2-1-1和2-3-3在健康的和HBV-转基因的小白鼠体内都有良好的耐受性;在雄性Sprague-Dawley大鼠体内,二者也均显示出合理的药代动力学(PK)参数和生物利用度(F)。 2.以苗头化合物HBF-0079的结构为基础,我们对这类二芳基取代2-胺基噻唑类化合物进行了全面的构效关系(SAR)研究,成功地提高了化合物(如:3-1-33和3-1-36)的抗HCC活性和选择性,并改善了其溶解性。基于3-1-33的结构而设计并合成的MTX和biotin衍生物,可用于化合物作用机理的研究。初步的动物体内有效性研究表明,HBF-0079能很好地抑制小白鼠体内肿瘤的生长,且无毒副作用。 3. CM-10-18是第一个能够保护动物不受致命性DENV感染而死亡的脱氧野尻霉素(DNJ)衍生物。但该化合物的体外抗DENV EC50值只有6.5μM,这限制了其体内的应用(剂量高达75mg/kg)。基于CM-10-18的结构,我们设计并合成了一系列新型N-烷基化DNJ衍生物,其中,4-2-8,4-2-12,4-3-9,4-3-11,4-3-21,4-4-2和4-4-3拥有纳摩尔/升(nanomolar)级别的抗DENV (EC50=0.3-0.5μM)活性,且并不会引起细胞毒性(CC50500μM, SI1000)。动物体内实验表明,雄性Sprague-Dawley大鼠对先导化合物4-3-11的最大耐受剂量高达200mg/kg;在同种大鼠体内,该化合物表现出良好的PK参数和显著改善的生物利用度(F=92%)。 4.以N-芳基烯胺为底物,在碘苯二乙酸(PIDA)的作用下通过氧化性C-C键的形成合成了一系列官能团化的吲哚衍生物。这种新型吲哚合成方法有如下优点:1)底物容易制备;2)具有良好的官能团耐受性;3)反应条件温和且不需使用过渡金属。


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